Genetisch Gemodificeerde Cellen (FH-FOLR1 ST CAR T-cellen) voor de Behandeling van Gevorderd Osteosarcoom, FIERCe-studie

Insluitingscriteria:

• Leeftijd 1-75 jaar op het moment van inclusie
• Weefselbevestiging van osteosarcoomdiagnose
• Moet een op anthracycline gebaseerd regime hebben ontvangen of ongeschikt zijn bevonden om deze therapie te ontvangen

• Moet ten minste één van het volgende hebben in de 6 maanden voorafgaand aan proeftoestemming:

  • Nieuwe locatie van meetbare ziekte door radiografische beeldvorming of histologische bevestiging
  • Nieuwe locatie van evalueerbare ziekte door radiografische beeldvorming of histologische bevestiging
  • Meer dan 20% toename in ten minste één tumordimensie gedocumenteerd door CT/MRI, EN een minimale absolute toename van 5 mm in de langste dimensie van bestaande laesie(s) (voorheen bestraalde laesies kunnen worden meegenomen)
  • Aanhoudende meetbare ziekte of fludeoxyglucose F-18 (FDG)-PET avide botmetastase die geen volledige remissie heeft bereikt met initiële conventionele therapie (chirurgie, radiotherapie en/of chemotherapie)

• Alle antitumortherapie moet worden gestaakt bij inclusie/tijd van aferese, met inachtneming van de volgende uitsluitperiodes:

  • Chemotherapie en biologische middelen: ≥ 7 dagen voor inclusie
  • Gebruik van steroïden: Alle corticosteroidtherapie (tenzij fysiologische vervangingsdosering en/of topische toediening (bijv. geïnhaleerd of dermatologisch) ≥ 7 dagen voor inclusie
  • Gebruik van tyrosinekinaseremmer (TKI): ≥ 7 dagen voor inclusie
  • Antitumore antilichaamtherapie (inclusief immuuncheckpointremmer) moet ≥ 3 halfwaardetijden of 30 dagen zijn, whichever korter, vanaf het moment van inclusie
  • FOLR1-gerichte therapie moet ten minste 30 dagen voor inclusie worden gestaakt
  • Gen-gemodificeerde cellulaire therapie: Bij inclusie moet het ten minste 30 dagen zijn sinds de meest recente gen-gemodificeerde celtherapie-infusie en moet er geen bewijs zijn van gemodificeerde cellen in het perifere bloed OF moet het ten minste 60 dagen zijn sinds de meest recente gen-gemodificeerde celtherapie
  • Uitsluitperiodes zijn niet van toepassing op patiënten met afereseproduct of bruikbaar T-celproduct beschikbaar voor gebruik op het moment van inclusie
• Potentiële proefdeelnemers moeten zijn hersteld tot graad 1 van klinisch significante bijwerkingen van hun meest recente therapie/interventie voorafgaand aan inclusie
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk informed consent document te ondertekenen. Wettelijk vertegenwoordigers mogen informed consent ondertekenen en geven namens potentiële studiedeelnemers
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare mannelijke deelnemers moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor, tijdens en gedurende ten minste 12 maanden na de FOLR1 CART-celinfusie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 (indien behandeld in volwassenenfaciliteit) of Lansky/Karnofsky-score ≥ 60 (indien behandeld in kinderfaciliteit). Deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiestatus
• Levensverwachting ≥ 8 weken
• In staat om aferese te tolereren, inclusief plaatsing van tijdelijke aferesekatheter indien nodig, of heeft reeds een afereseproduct beschikbaar voor gebruik in productie
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze proef

• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als zij voldoen aan de volgende criteria:

  • Follow-up hersenbeeldvorming genomen tijdens screening toont geen bewijs van progressie en die beeldvorming vindt plaats 3 maanden nadat CNS-gerichte therapie is voltooid
  • Geen aanhoudende, symptomatische CNS-pathologie die medische interventie vereist

• Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovenlimiet van normaal (ULN) gebaseerd op leeftijd en geslacht; of geschatte creatineklaring > 50 mL/min berekend met de Cockcroft-Gault formule en niet dialyseafhankelijk

  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,6 (man), 0,6 (vrouw)
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,8 (man), 0,8 (vrouw)
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1 (man), 1 (vrouw)
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,2 (man), 1,2 (vrouw)
  • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,5 (man), 1,4 (vrouw)
  • Leeftijd: ≥ 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,7 (man), 1,4 (vrouw)
• Totaal bilirubine ≤ 3 x ULN of geconjugeerd bilirubine ≤ 2 mg/dL. Deelnemers met vermoedelijk Gilbert-syndroom kunnen worden meegenomen als totaal bilirubine (Bili) > 3 mg/dL maar geen ander bewijs van hepatische dysfunctie
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) < 5 x ULN
• Pulmonaal: ≤ graad 1 dyspneu in rust en arteriële zuurstofsaturatie (SaO2) ≥ 92% op omgevingslucht. Indien longfunctietesten (PFT's) worden uitgevoerd op basis van het klinisch oordeel van de behandelend arts, komen deelnemers met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEVI) ≥ 50% van voorspeld en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd) van ≥ 40% van voorspeld in aanmerking
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) kan worden vastgesteld met echocardiogram of MUGA-scan, en linkerejectiefractie moet ≥ 50% zijn of verkortingsfractie ≥ 28%
• Absoluut neutrofielentelling (ANC) ≥ 500 cellen/mm³
• Hemoglobine ≥ 8 g/dL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm³
• Deelnemers die bloedproducttransfusie ontvangen zijn acceptabel zolang zij niet als transfusierefractair worden beschouwd

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte: Deelnemers met actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist zijn uitgesloten. Casus per casus uitzonderingen zijn mogelijk met goedkeuring door PI
• Corticosteroidtherapie in een dosis equivalent van > 15 mg prednison per dag (of equivalent). Pulsed corticosteroidgebruik voor ziektecontrole is acceptabel. Voor deelnemers met gewicht ≤ 30 kg, systemische steroïden ≥ 0,5 mg prednison equivalent/kg/dag
• Gelijktijdig gebruik van andere experimentele antitumormiddelen
• Actieve ongecontroleerde infectie: HIV-positieve deelnemers op hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) met een CD4-telling > 500 cellen/mm³ worden als gecontroleerd beschouwd, evenals individuen met een voorgeschiedenis van hepatitis C die antivirale therapie met ondetecteerbare virale load hebben voltooid, en die met hepatitis B bij wie hepatitis goed gecontroleerd is met medicatie
• Ongereguleerde gelijktijdige ziekte: Deelnemers mogen geen ongecontroleerde of gelijktijdige ziekte hebben, waaronder maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, of cardiale aritmie die de naleving van studievereisten zou beperken
• Actieve behandeling voor eerdere immuungerelateerde bijwerking van immunotherapie: Deelnemers die doorlopende behandeling ontvangen voor eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen zijn uitgesloten, met uitzondering van hormoonsuppletie of corticosteroidtherapie equivalent aan > 15 mg prednison (of equivalent) per dag, tenzij anders goedgekeurd door PI
• Significante onderliggende neurologische ziekte: Studiedeelnemers mogen geen significante actieve onderliggende neurologische ziekte hebben, tenzij goedgekeurd door PI. Perifere neuropathie gerelateerd aan diabetes of eerdere chemotherapie is acceptabel
• Zwangere, mogelijk zwangere of degenen die verwachten kinderen te verwekken of verwekken gedurende de proef tot 4 maanden na T-celinfusie
• Deelnemers en/of wettelijk vertegenwoordiger onwillig om toestemming/instemming te verlenen voor deelname aan de studie en 15-jarige follow-upperiode indien CAR T-celtherapie wordt toegediend
• Andere medische, sociale of psychiatrische factor die interfereert met medische geschiktheid en/of vermogen om aan studie te voldoen, zoals bepaald door de PI
• Bekende allergische reacties op een van de componenten van studiebehandelingen