Geneticky upravené buňky (FH-FOLR1 ST CAR T buňky) pro léčbu pokročilého osteosarkomu, klinická studie FIERCe

Kritéria pro zařazení:

• Věk 1-75 let v době zápisu do studie
• Tkáňové potvrzení diagnózy osteosarkomu
• Musí mít za sebou léčbu antracyklinovým režimem nebo být považováni za nevhodné pro tuto léčbu

• Musí mít v průběhu 6 měsíců před podáním souhlasu s účastí ve studii alespoň jedno z následujících:

  • Nové ložisko měřitelného onemocnění zjištěné zobrazovacími metodami nebo histologickým potvrzením
  • Nové ložisko hodnotitelného onemocnění zjištěné zobrazovacími metodami nebo histologickým potvrzením
  • Více než 20% nárůst alespoň v jednom rozměru tumoru dokumentovaný CT/MRI, A minimální absolutní nárůst 5 mm v nejdelším rozměru stávajícího ložiska (lze zahrnout dříve ozařovaná ložiska)
  • Perzistující měřitelné onemocnění nebo fludeoxyglukózou F-18 (FDG)-PET avidní kostní metastázy, které nedosáhly kompletní remise po úvodní konvenční léčbě (chirurgie, radioterapie a/nebo chemoterapie)

• Veškerá protinádorová léčba musí být ukončena při zápisu/v době aferézy, s dodržením následujících období vyplavování:

  • Chemoterapie a biologické látky: ≥ 7 dní před zápisem
  • Užívání steroidů: Veškerá kortikosteroidní léčba (s výjimkou fyziologické substituční dávky a/nebo topické aplikace (např. inhalované nebo dermatologické) ≥ 7 dní před zápisem
  • Užívání inhibitorů tyrozinkinázy (TKI): ≥ 7 dní před zápisem
  • Protinádorová protilátková terapie (včetně inhibitorů imunitních checkpointů) musí být ≥ 3 poločasy nebo 30 dní, podle toho, co je kratší, od doby zápisu
  • Terapie cílená na FOLR1 musí být ukončena alespoň 30 dní před zápisem
  • Geneticky modifikovaná buněčná terapie: Při zápisu musí být alespoň 30 dní od poslední infuze geneticky modifikované buněčné terapie a musí být doložena absence modifikovaných buněk v periferní krvi NEBO musí být alespoň 60 dní od poslední geneticky modifikované buněčné terapie
  • Období vyplavování se nevztahuje na pacienty, kteří mají v době zápisu k dispozici aferetický produkt nebo použitelný T-buněčný produkt
• Potenciální účastníci studie by se měli z klinicky významných nežádoucích účinků své poslední léčby/zásahu zotavit na stupeň 1 před zápisem
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou podepsat a poskytnout informovaný souhlas jménem potenciálních účastníků studie
• Ženy v reprodukčním věku a plodní mužští účastníci musí být ochotni používat účinnou antikoncepci před, během a alespoň 12 měsíců po infuzi FOLR1 CART buněk
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (pokud léčeni v zařízení pro dospělé) nebo Lansky/Karnofského skóre ≥ 60 (pokud léčeni v pediatrickém zařízení). Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli paralýze, ale jsou na vozíku, budou považováni za mobilní pro účely hodnocení výkonnostního stavu
• Předpokládaná délka života ≥ 8 týdnů
• Schopnost tolerovat aferézu, včetně zavedení dočasného aferetického katétru, je-li to nutné, nebo již mají k dispozici aferetický produkt pro použití ve výrobě
• Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou do této studie způsobilí

• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Následné zobrazení mozku provedené při screeningu neprokazuje známky progrese a toto zobrazení proběhlo 3 měsíce po dokončení terapie zaměřené na centrální nervový systém (CNS)
  • Žádná probíhající symptomatická patologie CNS vyžadující lékařský zásah

• Koncentrace kreatininu v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) na základě věku a pohlaví; nebo odhadovaná clearance kreatininu > 50 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce a bez závislosti na dialýze

  • Věk: 1 až < 2 roky; maximální koncentrace kreatininu v séru (mg/dL): 0,6 (muži), 0,6 (ženy)
  • Věk: 2 až < 6 let; maximální koncentrace kreatininu v séru (mg/dL): 0,8 (muži), 0,8 (ženy)
  • Věk: 6 až < 10 let; maximální koncentrace kreatininu v séru (mg/dL): 1 (muži), 1 (ženy)
  • Věk: 10 až < 13 let; maximální koncentrace kreatininu v séru (mg/dL): 1,2 (muži), 1,2 (ženy)
  • Věk: 13 až < 16 let; maximální koncentrace kreatininu v séru (mg/dL): 1,5 (muži), 1,4 (ženy)
  • Věk: ≥ 16 let; maximální koncentrace kreatininu v séru (mg/dL): 1,7 (muži), 1,4 (ženy)
• Celkový bilirubin ≤ 3 x ULN nebo konjugovaný bilirubin ≤ 2 mg/dL. Účastníci s podezřením na Gilbertův syndrom mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin (Bili) > 3 mg/dL, ale nejsou přítomny jiné známky jaterní dysfunkce
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 5 x ULN
• Plícniny: ≤ stupeň 1 dušnost v klidu a saturace arteriální krve kyslíkem (SaO2) ≥ 92% při dýchání vzduchu v místnosti. Pokud jsou na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře provedeny funkční plicní testy (PFT), účastníci s nuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50% predikované hodnoty a difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigovanou) ≥ 40% predikované hodnoty budou způsobilí
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) může být stanovena echokardiogramem nebo MUGA scanem a ejekční frakce levé komory musí být ≥ 50% nebo zkrácení frakce ≥ 28%
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 500 buněk/mm³
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Trombocyty ≥ 100 000 na mm³
• Účastníci přijímající transfúzi krevních produktů jsou přijatelní, pokud nejsou považováni za refrakterní na transfúzi

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění: Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresivní terapii jsou vyloučeni. Výjimky případ od případu jsou možné se schválením hlavního vyšetřovatele (PI)
• Kortikosteroidní terapie v dávce ekvivalentní > 15 mg prednizonu denně (nebo ekvivalent). Pulzní užívání kortikosteroidů pro kontrolu onemocnění je přijatelné. Pro účastníky s hmotností ≤ 30 kg systémové steroidy ≥ 0,5 mg ekvivalentu prednizonu/kg/den
• Současné užívání jiných zkoumaných protinádorových látek
• Aktivní nekontrolovaná infekce: HIV pozitivní účastníci na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s počtem CD4 > 500 buněk/mm³ jsou považováni za kontrolované, stejně jako jedinci s anamnézou hepatitidy C, kteří úspěšně dokončili antivirovou terapii s nedetekovatelnou virovou zátěží, a ti s hepatitidou B, kteří mají hepatitidu dobře kontrolovanou medikací
• Nekontrolované současné onemocnění: Účastníci nesmí mít nekontrolované nebo současné onemocnění včetně, ale ne pouze, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo srdeční arytmie, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Aktivní léčba předchozí imunitně zprostředkované nežádoucí příhody k jakékoli imunoterapii: Účastníci, kteří podstupují probíhající léčbu předchozích závažných imunitně zprostředkovaných nežádoucích příhod, jsou vyloučeni, s výjimkou hormonální suplementace nebo kortikosteroidní terapie v ekvivalentu > 15 mg prednizonu (nebo ekvivalentu) denně, pokud není schváleno hlavním vyšetřovatelem (PI)
• Významné základní neurologické onemocnění: Účastníci studie nesmí mít významné aktivní základní neurologické onemocnění, pokud není schváleno hlavním vyšetřovatelem (PI). Periferní neuropatie související s diabetem nebo předchozí chemoterapií je přijatelná
• Těhotné, potenciálně těhotné nebo ty, které plánují otěhotnět nebo zplodit děti po dobu trvání studie až 4 měsíce po infuzi T buněk
• Účastníci a/nebo zákonní zástupci neochotní poskytnout souhlas/assent pro účast ve studii a 15leté následné období, pokud je podána CAR T buněčná terapie
• Jiný zdravotní, sociální nebo psychiatrický faktor, který narušuje lékařskou vhodnost a/nebo schopnost dodržovat studii, podle rozhodnutí hlavního vyšetřovatele (PI)
• Známé alergické reakce na kteroukoli ze složek studijních léčeb