Генно-инженерные клетки (CAR-T клетки FH-FOLR1 ST) для лечения распространенной остеосаркомы, исследование FIERCe

Критерии включения:

• Возраст от 1 до 75 лет на момент включения в исследование
• Подтверждение диагноза остеосаркомы по данным гистологии
• Пациент должен был получать режим терапии на основе антрациклинов или быть признанным непригодным для получения данной терапии

• В течение 6 месяцев до подписания информированного согласия на участие в исследовании должно быть зафиксировано хотя бы одно из следующих условий:

  • Новый очаг измеримого заболевания по данным рентгенологического исследования или гистологического подтверждения
  • Новый очаг оцениваемого заболевания по данным рентгенологического исследования или гистологического подтверждения
  • Увеличение хотя бы одного размера опухоли более чем на 20% по данным КТ/МРТ, И минимальное абсолютное увеличение на 5 мм в наибольшем измерении существующего очага(ов) (ранее облученные очаги могут быть включены)
  • Стойкое измеримое заболевание или костные метастазы, накапливающие фтордезоксиглюкозу F-18 (ФДГ-ПЭТ), которые не достигли полной ремиссии после первоначальной стандартной терапии (хирургическое лечение, лучевая терапия и/или химиотерапия)

• Вся противоопухолевая терапия должна быть прекращена на момент включения/время афереза, с соблюдением следующих периодов отмывки:

  • Химиотерапия и биологические препараты: ≥ 7 дней до включения
  • Применение стероидов: Вся терапия кортикостероидами (за исключением физиологических заместительных доз и/или местного применения (например, ингаляционного или дерматологического) ≥ 7 дней до включения
  • Применение ингибиторов тирозинкиназы (ITK): ≥ 7 дней до включения
  • Противопухолевая терапия антителами (включая ингибиторы иммунных контрольных точек) должна быть прекращена за ≥ 3 периода полувыведения или 30 дней, в зависимости от того, что короче, до момента включения
  • Терапия, нацеленная на FOLR1, должна быть прекращена не менее чем за 30 дней до включения
  • Генно-модифицированная клеточная терапия: На момент включения должно пройти не менее 30 дней с момента последней инфузии генно-модифицированной клеточной терапии и документированное отсутствие модифицированных клеток в периферической крови ИЛИ не менее 60 дней с момента последней генно-модифицированной клеточной терапии
  • Периоды отмывки не применимы к пациентам, у которых на момент включения имеется продукт афереза или пригодный для использования продукт T-клеток
• Потенциальные участники исследования должны были восстановиться до 1 степени от клинически значимых нежелательных явлений их последней терапии/вмешательства до включения в исследование
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Законные представители могут подписать и дать информированное согласие от имени потенциальных участников исследования
• Женщины детородного потенциала и фертильные мужчины-участники должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции до, во время и в течение не менее 12 месяцев после инфузии FOLR1 CAR T-клеток
• Индекс эффективности по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) 0-2 (если лечение проводится во взрослом учреждении) или оценка по Лански/Карновскому ≥ 60 (если лечение проводится в педиатрическом учреждении). Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки индекса эффективности
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 8 недель
• Способность переносить аферез, включая установку временного катетера для афереза, если необходимо, или уже имеется продукт афереза, доступный для использования в производстве
• Участники с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не может потенциально повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании

• Участники с леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Контрольное изображение головного мозга, выполненное при скрининге, демонстрирует отсутствие признаков прогрессирования, и это изображение получено через 3 месяца после завершения терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС)
  • Отсутствие текущей симптоматической патологии ЦНС, требующей медицинского вмешательства

• Сывороточный креатинин ≤ 1,5 x верхней границы нормы (ВГН) в зависимости от возраста и пола; или расчетная клиренс креатинина > 50 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, и не зависящие от диализа

  • Возраст: от 1 до < 2 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 0,6 (мужчины), 0,6 (женщины)
  • Возраст: от 2 до < 6 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 0,8 (мужчины), 0,8 (женщины)
  • Возраст: от 6 до < 10 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1 (мужчины), 1 (женщины)
  • Возраст: от 10 до < 13 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1,2 (мужчины), 1,2 (женщины)
  • Возраст: от 13 до < 16 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
  • Возраст: ≥ 16 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)
• Общий билирубин ≤ 3 x ВГН или конъюгированный билирубин ≤ 2 мг/дл. Участники с подозрением на синдром Жильбера могут быть включены, если общий билирубин (Bili) > 3 мг/дл, но нет других признаков дисфункции печени
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 5 x ВГН
• Легочная функция: ≤ 1 степень одышки в покое и насыщение артериальной крови кислородом (SaO2) ≥ 92% на атмосферном воздухе. Если по клиническому заключению лечащего врача проводятся тесты функции легких (TФЛ), участники с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ≥ 50% от predicted и диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) (скорректированной) ≥ 40% от predicted будут иметь право на участие
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) может быть установлена с помощью эхокардиограммы или MUGA-сканирования, и фракция выброса левого желудочка должна быть ≥ 50% или фракция укорочения ≥ 28%
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 500 клеток/мм^3
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл
• Тромбоциты ≥ 100 000 на мм^3
• Участники, получающие трансфузию препаратов крови, допускаются, если у них не определяется рефрактерность к трансфузии

Критерии исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание: Участники с активным аутоиммунным заболеванием, требующим иммуносупрессивной терапии, исключаются. Возможны исключения в индивидуальном порядке с одобрения главного исследователя (PI)
• Терапия кортикостероидами в дозе, эквивалентной > 15 мг преднизона в день (или эквивалент). Пульс-терапия кортикостероидами для контроля заболевания допустима. Для участников с массой тела ≤ 30 кг системные стероиды ≥ 0,5 мг эквивалента преднизона/кг/день
• Одновременное применение других исследуемых противоопухолевых агентов
• Активная неконтролируемая инфекция: ВИЧ-положительные участники на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) с количеством CD4 > 500 клеток/мм^3 считаются контролируемыми, как и лица с историей гепатита C, успешно завершившие противовирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой, и те, у кого гепатит B хорошо контролируется на медикаментах
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание: У участников не должно быть неконтролируемых или сопутствующих заболеваний, включая, но не ограничиваясь, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или сердечной аритмией, которые ограничивали бы соблюдение требований исследования
• Активное лечение предшествующего иммуно-опосредованного нежелательного явления на любую иммунотерапию: Участники, получающие постоянное лечение по поводу предшествующих серьезных иммуно-опосредованных нежелательных явлений, исключаются, за исключением гормональной заместительной терапии или терапии кортикостероидами в эквиваленте > 15 мг преднизона (или эквивалента) в день, если не одобрено главным исследователем (PI)
• Значительное фоновое неврологическое заболевание: Участники исследования не должны иметь значительного активного фонового неврологического заболевания, если не одобрено главным исследователем (PI). Периферическая нейропатия, связанная с диабетом или предшествующей химиотерапией, допустима
• Беременность, возможная беременность или те, кто планирует зачать или стать отцом детей в течение всего периода исследования и до 4 месяцев после инфузии T-клеток
• Участники и/или законные представители, не желающие давать согласие/асент на участие в исследовании и 15-летний период наблюдения, если проводится терапия CAR T-клетками
• Другие медицинские, социальные или психиатрические факторы, которые interfere с медицинской целесообразностью и/или способностью соблюдать исследование, по определению главного исследователя (PI)
• Известные аллергические реакции на любой из компонентов исследуемых treatments