Genetisch veränderte Zellen (FH-FOLR1 ST CAR-T-Zellen) zur Behandlung von fortgeschrittenem Osteosarkom, FIERCe-Studie

Einschlusskriterien:

• Alter 1-75 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Gewebebestätigung der Osteosarkom-Diagnose
• Muss ein Anthrazyklin-basiertes Regime erhalten haben oder als nicht geeignet für diese Therapie eingestuft worden sein

• Muss mindestens eines der folgenden Kriterien in den 6 Monaten vor der Studienzustimmung erfüllen:

  • Neue messbare Krankheitsstelle durch radiologische Bildgebung oder histologische Bestätigung
  • Neue beurteilbare Krankheitsstelle durch radiologische Bildgebung oder histologische Bestätigung
  • Mehr als 20% Zunahme in mindestens einer Tumordimension dokumentiert durch CT/MRT, UND eine minimale absolute Zunahme von 5 mm in der längsten Dimension bestehender Läsion(en) (zuvor bestrahlte Läsionen können eingeschlossen werden)
  • Anhaltende messbare Erkrankung oder Fludeoxyglukose F-18 (FDG)-PET-aktive Knochenmetastase, die keine vollständige Remission auf die Erstbehandlung (Operation, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie) erreicht hat

• Alle Antitumortherapien müssen bei Einschreibung/zur Zeit der Apherese abgesetzt werden, wobei folgende Auswaschperioden eingehalten werden müssen:

  • Chemotherapie und biologische Wirkstoffe: ≥ 7 Tage vor der Einschreibung
  • Steroidgebrauch: Alle Kortikosteroid-Therapien (außer physiologische Ersatzdosierung und/oder topische Anwendung (z.B. inhaliert oder dermatologisch) ≥ 7 Tage vor der Einschreibung
  • Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Gebrauch: ≥ 7 Tage vor der Einschreibung
  • Antitumormittel-Antikörpertherapie (einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren) muss ≥ 3 Halbwertszeiten oder 30 Tage, je nachdem was kürzer ist, vor der Einschreibung abgesetzt werden
  • FOLR1-zielgerichtete Therapie muss mindestens 30 Tage vor der Einschreibung abgesetzt werden
  • Genmodifizierte Zelltherapie: Bei Einschreibung muss mindestens 30 Tage seit der letzten Infusion genmodifizierter Zelltherapie vergangen sein und es muss dokumentiert sein, dass keine modifizierten Zellen im peripheren Blut nachweisbar sind ODER es muss mindestens 60 Tage seit der letzten genmodifizierten Zelltherapie vergangen sein
  • Auswaschperioden gelten nicht für Patienten mit verfügbarem Aphereseprodukt oder verwendbarem T-Zell-Produkt zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Potenzielle Studienteilnehmer sollten sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen ihrer letzten Therapie/Intervention vor der Einschreibung auf Grad 1 erholt haben
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben. Gesetzlich autorisierte Vertreter dürfen die Einwilligungserklärung für potenzielle Studienteilnehmer unterzeichnen
• Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare männliche Teilnehmer müssen bereit sein, vor, während und mindestens 12 Monate nach der FOLR1-CART-Zellinfusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0-2 (bei Behandlung in einer Erwachseneneinrichtung) oder Lansky/Karnofsky-Score ≥ 60 (bei Behandlung in einer pädiatrischen Einrichtung). Teilnehmer, die aufgrund von Lähmungen nicht gehen können, aber einen Rollstuhl benutzen, werden für die Bewertung des Performance-Status als gehfähig betrachtet
• Lebenserwartung ≥ 8 Wochen
• In der Lage, Apherese zu tolerieren, einschließlich Platzierung eines temporären Apheresekatheters falls notwendig, oder hat bereits ein für die Herstellung verfügbares Aphereseprodukt
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen Krebserkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie eligible

• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind eligible, wenn sie folgende Kriterien erfüllen:

  • Verlaufskontrollen der Gehirnbildgebung beim Screening zeigen keinen Hinweis auf Progression und die Bildgebung erfolgt 3 Monate nach Abschluss der zentralnervensystemgerichteten Therapie
  • Keine anhaltende, symptomatische ZNS-Pathologie, die medizinische Intervention erfordert

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN) basierend auf Alter und Geschlecht; oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 mL/min berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel und nicht dialysepflichtig

  • Alter: 1 bis < 2 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (männlich), 0,6 (weiblich)
  • Alter: 2 bis < 6 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (männlich), 0,8 (weiblich)
  • Alter: 6 bis < 10 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1 (männlich), 1 (weiblich)
  • Alter: 10 bis < 13 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (männlich), 1,2 (weiblich)
  • Alter: 13 bis < 16 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (männlich), 1,4 (weiblich)
  • Alter: ≥ 16 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich)
• Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN oder konjugiertes Bilirubin ≤ 2 mg/dL. Teilnehmer mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Gesamtbilirubin (Bili) > 3 mg/dL, aber keine anderen Hinweise auf Leberfunktionsstörungen vorliegen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 5 x ULN
• Lunge: ≤ Grad 1 Dyspnoe in Ruhe und arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92% bei Raumluft. Wenn Lungenfunktionstests (PFT) aufgrund der klinischen Einschätzung des behandelnden Arztes durchgeführt werden, sind Teilnehmer mit forciertem exspiratorischem Volumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 50% des prognostizierten Wertes und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert) von ≥ 40% des prognostizierten Wertes eligible
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kann mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan bestimmt werden, und die linke Ejektionsfraktion muss ≥ 50% oder die Verkürzungsfraktion ≥ 28% betragen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500 Zellen/mm³
• Hämoglobin ≥ 8 g/dL
• Thrombozyten ≥ 100.000 pro mm³
• Teilnehmer, die Blutprodukttransfusionen erhalten, sind akzeptabel, solange sie nicht als transfusionsrefraktär eingestuft werden

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung: Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die immunsuppressive Therapie erfordert, sind ausgeschlossen. Fallweise Ausnahmen sind mit Genehmigung des PI möglich
• Kortikosteroid-Therapie in einer Dosisäquivalent von > 15 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent). Pulstherapie mit Kortikosteroiden zur Krankheitskontrolle ist akzeptabel. Für Teilnehmer mit einem Gewicht ≤ 30 kg, systemische Steroide ≥ 0,5 mg Prednison-Äquivalent/kg/Tag
• Gleichzeitige Anwendung anderer investigativer Antitumormittel
• Aktive unkontrollierte Infektion: HIV-positive Teilnehmer unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit einer CD4-Zahl > 500 Zellen/mm³ gelten als kontrolliert, ebenso Personen mit Hepatitis-C-Anamnese, die eine antivirale Therapie erfolgreich abgeschlossen haben und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sowie Personen mit Hepatitis B, deren Hepatitis gut medikamentös kontrolliert ist
• Unkontrollierte Begleiterkrankung: Teilnehmer dürfen keine unkontrollierte oder Begleiterkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden
• Aktive Behandlung für frühere immunvermittelte Nebenwirkungen jeglicher Immuntherapie: Teilnehmer, die eine laufende Behandlung für frühere schwerwiegende immunvermittelte unerwünschte Ereignisse erhalten, sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von Hormonsubstitution oder Kortikosteroid-Therapie in einem Äquivalent von > 15 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag, sofern nicht anders vom PI genehmigt
• Signifikante zugrundeliegende neurologische Erkrankung: Studienteilnehmer dürfen keine signifikante aktive zugrundeliegende neurologische Erkrankung haben, sofern nicht vom PI genehmigt. Periphere Neuropathie im Zusammenhang mit Diabetes oder früherer Chemotherapie ist akzeptabel
• Schwangerschaft, mögliche Schwangerschaft oder Personen, die erwarten, Kinder zu zeugen oder zu gebären für die Dauer der Studie bis 4 Monate nach der T-Zell-Infusion
• Teilnehmer und/oder gesetzlich autorisierte Vertreter, die nicht bereit sind, die Einwilligung/Zustimmung für die Studienteilnahme und die 15-jährige Nachbeobachtungszeit zu erteilen, falls CAR-T-Zelltherapie verabreicht wird
• Andere medizinische, soziale oder psychiatrische Faktoren, die die medizinische Angemessenheit und/oder Fähigkeit zur Studienteilnahme beeinträchtigen, wie vom PI bestimmt
• Bekannte allergische Reaktionen auf einen der Bestandteile der Studienbehandlungen