Genetycznie Zmodyfikowane Komórki (FH-FOLR1 ST CAR T Komórki) w Leczeniu Zaawansowanego Mięsaka Kościopochodnego, Badanie FIERCe

Kryteria włączenia:

• Wiek 1-75 lat w momencie rejestracji
• Potwierdzenie rozpoznania mięsaka kościopochodnego w badaniu tkankowym
• Musi otrzymać schemat leczenia oparty na antracyklinach lub zostać uznany za niekwalifikującego się do tej terapii

• Musi mieć co najmniej jedno z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody na badanie:

  • Nowe miejsce mierzalnej choroby w obrazowaniu radiologicznym lub potwierdzenie histologiczne
  • Nowe miejsce ocenianej choroby w obrazowaniu radiologicznym lub potwierdzenie histologiczne
  • Większy niż 20% wzrost co najmniej jednego wymiaru guza udokumentowany w TK/MRI, ORAZ minimalny bezwzględny wzrost o 5 mm w najdłuższym wymiarze istniejących zmian (mogą być uwzględnione wcześniej napromieniane zmiany)
  • Uporczywa mierzalna choroba lub przerzuty do kości z wychwytem fluorodeoksyglukozy F-18 (FDG)-PET, które nie osiągnęły całkowitej remisji po wstępnej konwencjonalnej terapii (chirurgia, radioterapia i/lub chemioterapia)

• Wszystkie terapie przeciwnowotworowe muszą zostać przerwane w momencie rejestracji/czasu aferezy, z zachowaniem następujących okresów karencji:

  • Chemioterapia i środki biologiczne: ≥ 7 dni przed rejestracją
  • Stosowanie steroidów: Wszystkie terapie kortykosteroidami (chyba że zastępcze dawkowanie fizjologiczne i/lub podawanie miejscowe (np. wziewne lub dermatologiczne) ≥ 7 dni przed rejestracją
  • Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI): ≥ 7 dni przed rejestracją
  • Terapia przeciwciałami przeciwnowotworowymi (w tym inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych) musi być ≥ 3 okresy półtrwania lub 30 dni, w zależności od tego, które jest krótsze, od czasu rejestracji
  • Terapia celowana FOLR1 musi zostać przerwana co najmniej 30 dni przed rejestracją
  • Terapia komórkowa z modyfikacją genetyczną: W momencie rejestracji musi upłynąć co najmniej 30 dni od ostatniej infuzji terapii komórkowej z modyfikacją genetyczną i udokumentować brak dowodów na obecność zmodyfikowanych komórek we krwi obwodowej LUB musi upłynąć co najmniej 60 dni od ostatniej terapii komórkowej z modyfikacją genetyczną
  • Okresy karencji nie mają zastosowania do pacjentów z dostępnym produktem z aferezy lub użytecznym produktem komórek T w momencie rejestracji
• Potencjalni uczestnicy badania powinni wyzdrowieć do stopnia 1 z klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych ich najnowszej terapii/interwencji przed rejestracją
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisać i wyrazić świadomą zgodę w imieniu potencjalnych uczestników badania
• Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą być gotowi stosować skuteczną metodę antykoncepcji przed, w trakcie i przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji komórek FOLR1 CART
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (jeśli leczony w placówce dla dorosłych) lub wynik Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥ 60 (jeśli leczony w placówce pediatrycznej). Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, będą uznawani za chodzących w celu oceny stanu sprawności
• Oczekiwana długość życia ≥ 8 tygodni
• Zdolny tolerować aferezę, w tym założenie tymczasowego cewnika do aferezy, jeśli to konieczne, lub już ma dostępny produkt z aferezy do wykorzystania w produkcji
• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału do zakłócania oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, kwalifikują się do tego badania

• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Kontrolne obrazowanie mózgu wykonane podczas badań przesiewowych nie wykazuje oznak progresji, a obrazowanie odbywa się 3 miesiące po zakończeniu terapii skierowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
  • Brak trwającej, objawowej patologii OUN wymagającej interwencji medycznej

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) w zależności od wieku i płci; lub szacunkowy klirens kreatyniny > 50 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta i niezależność od dializ

  • Wiek: 1 do < 2 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,6 (mężczyźni), 0,6 (kobiety)
  • Wiek: 2 do < 6 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,8 (mężczyźni), 0,8 (kobiety)
  • Wiek: 6 do < 10 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1 (mężczyźni), 1 (kobiety)
  • Wiek: 10 do < 13 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,2 (mężczyźni), 1,2 (kobiety)
  • Wiek: 13 do < 16 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,5 (mężczyźni), 1,4 (kobiety)
  • Wiek: ≥ 16 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,7 (mężczyźni), 1,4 (kobiety)
• Całkowita bilirubina ≤ 3 × GGN lub bilirubina sprzężona ≤ 2 mg/dl. Uczestnicy z podejrzeniem zespołu Gilberta mogą być włączeni, jeśli całkowita bilirubina (Bili) > 3 mg/dl, ale nie ma innych dowodów na dysfunkcję wątroby
• Asparaginianowa aminotransferaza (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) < 5 × GGN
• Płuca: ≤ 1 stopień duszności w spoczynku i nasycenie tlenem hemoglobiny tętniczej (SaO2) ≥ 92% w powietrzu atmosferycznym. Jeśli testy czynnościowe płuc (PFT) są wykonywane w oparciu o ocenę kliniczną lekarza prowadzącego, uczestnicy z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) ≥ 50% przewidywanej i dyfuzyjnością płuc dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowaną) ≥ 40% przewidywanej będą kwalifikować się
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) może być ustalona za pomocą echokardiogramu lub skanu MUGA, a frakcja wyrzutowa lewej komory musi być ≥ 50% lub frakcja skrócenia ≥ 28%
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 500 komórek/mm³
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Płytki krwi ≥ 100 000 na mm³
• Uczestnicy otrzymujący transfuzję produktów krwiopochodnych są akceptowalni, o ile nie stwierdzono, że są oporni na transfuzję

Kryteria wykluczenia:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna: Uczestnicy z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą terapii immunosupresyjnej są wykluczeni. Wyjątki rozpatrywane indywidualnie są możliwe za zgodą głównego badacza (PI)
• Terapia kortykosteroidami w dawce równoważnej > 15 mg prednizonu dziennie (lub równoważnej). Przerywane stosowanie kortykosteroidów w celu kontroli choroby jest dopuszczalne. Dla uczestników ważących ≤ 30 kg, steroidy systemiczne ≥ 0,5 mg ekwiwalentu prednizonu/kg/dzień
• Jednoczesne stosowanie innych badanych środków przeciwnowotworowych
• Aktywna niekontrolowana infekcja: Uczestnicy HIV pozytywni przyjmujący wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART) z liczbą CD4 > 500 komórek/mm³ są uważani za kontrolowanych, podobnie jak osoby z historią wirusowego zapalenia wątroby typu C, które pomyślnie ukończyły terapię przeciwwirusową z niewykrywalnym wiremiem, oraz osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, które mają dobrze kontrolowane zapalenie wątroby na lekach
• Niekontrolowana choroba współistniejąca: Uczestnicy nie mogą mieć niekontrolowanej lub współistniejącej choroby, w tym, ale nie ograniczając się do, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dławicy piersiowej lub arytmii serca, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
• Aktywne leczenie wcześniejszych zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym w przypadku jakiejkolwiek immunoterapii: Uczestnicy otrzymujący ciągłe leczenie z powodu wcześniejszych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym są wykluczeni, z wyjątkiem suplementacji hormonalnej lub terapii kortykosteroidami w dawce równoważnej > 15 mg prednizonu (lub równoważnej) dziennie, chyba że zaakceptowane przez PI
• Znaczna podstawowa choroba neurologiczna: Uczestnicy badania nie mogą mieć znaczącej aktywnej choroby neurologicznej, chyba że zaakceptowane przez PI. Neuropatia obwodowa związana z cukrzycą lub wcześniejszą chemioterapią jest akceptowalna
• W ciąży, prawdopodobnie w ciąży lub osoby spodziewające się poczęcia lub ojcostwa dzieci przez cały okres trwania badania do 4 miesięcy po infuzji komórek T
• Uczestnicy i/lub prawnie upoważnieni przedstawiciele niechętni do wyrażenia zgody/assentu na udział w badaniu i 15-letnim okresie obserwacji, jeśli podano terapię komórkami CAR T
• Inne medyczne, społeczne lub psychiatryczne czynniki, które zakłócają przydatność medyczną i/lub zdolność do przestrzegania badania, zgodnie z oceną PI
• Znane reakcje alergiczne na którykolwiek ze składników badanych terapii