Genetisk Modificerede Celler (FH-FOLR1 ST CAR T-celler) til Behandling af Avanceret Osteosarkom, FIERCe-forsøg

Inklusionskriterier:

• Alder 1-75 år på tidspunktet for indskrivning
• Vævsbekræftelse af osteosarkomdiagnose
• Skal have modtaget et antracyklinbaseret regime eller være vurderet uegnet til at modtage denne behandling

• Skal have mindst et af følgende i løbet af de 6 måneder før samtykke til forsøget:

  • Nyt sted med målebar sygdom ved radiografisk billeddannelse eller histologisk bekræftelse
  • Nyt sted med vurderbar sygdom ved radiografisk billeddannelse eller histologisk bekræftelse
  • Stigning på mere end 20 % i mindst én tumordimension dokumenteret ved CT/MRI, OG en minimal absolut stigning på 5 mm i længste dimension af eksisterende læsion(er) (tidligere bestrålede læsioner kan inkluderes)
  • Vedvarende målebar sygdom eller fludeoxyglukose F-18 (FDG)-PET-avid knoglemetastase, der ikke har opnået komplet remission til konventionel første-linje-behandling (kirurgi, stråleterapi og/eller kemoterapi)

• Al antikancerbehandling skal ophøre ved indskrivning/tidspunkt for afærese, med følgende udvaskningsperioder overholdt:

  • Kemoterapi og biologiske midler: ≥ 7 dage før indskrivning
  • Steroidbrug: Al kortikosteroidbehandling (medmindre fysiologisk erstatningsdosering og/eller topikal administration (f.eks. inhaleret eller dermatologisk) ≥ 7 dage før indskrivning
  • Tyrosinkinasehæmmer (TKI)-brug: ≥ 7 dage før indskrivning
  • Antitumormiddel-antistofterapi (herunder immunkontrolpunkthæmmer) skal være ≥ 3 halveringstider eller 30 dage, alt efter hvad der er kortest, fra tidspunktet for indskrivning
  • FOLR1-målrettet terapi skal ophøre mindst 30 dage før indskrivning
  • Genmodificeret celletearapi: Ved indskrivning skal der være mindst 30 dage fra seneste infusion med genmodificeret celletearapi og dokumentation for ingen tegn på modificerede celler i perifert blod ELLER skal der være mindst 60 dage fra seneste genmodificerede celletearapi
  • Udvaskningsperioder er ikke anvendelige for patienter med afæreseprodukt eller brugbart T-celleprodukt til rådighed ved tidspunktet for indskrivning
• Potentielle forsøgspersoner skal være kommet sig til grad 1 fra klinisk signifikante bivirkninger af deres seneste behandling/intervention før indskrivning
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Retsligt autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af potentielle studiedeltagere
• Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mandlige deltagere skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode før, under og i mindst 12 måneder efter FOLR1 CART-celleinfusionen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-2 (hvis behandlet på voksenfacilitet) eller Lansky/Karnofsky-score ≥ 60 (hvis behandlet på børnefacilitet). Deltagere, der ikke kan gå på grund af lammelse, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulatoriske til vurdering af performance status
• Forventet levetid ≥ 8 uger
• I stand til at tolerere afærese, herunder placering af midlertidig afæresekateter, hvis nødvendigt, eller har allerede et afæreseprodukt til rådighed til fremstilling
• Deltagere med en tidligere eller samtidig cancer, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre vurderingen af sikkerhed eller effekt af den undersøgte behandling, er berettigede til dette forsøg

• Deltagere med behandlede hjerne metastaser er berettigede, hvis de opfylder følgende kriterier:

  • Opfølgning af hjerne billeddannelse taget ved screening viser ingen tegn på progression, og at billeddannelsen foretages 3 måneder efter centralnervesystem (CNS)-rettet terapi er afsluttet
  • Ingen igangværende, symptomatisk CNS-patologi, der kræver medicinsk intervention

• Serum kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) baseret på alder og køn; eller estimeret kreatinin clearance > 50 mL/min beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen og ikke afhængig af dialyse

  • Alder: 1 til < 2 år; maksimalt serum kreatinin (mg/dL): 0,6 (mand), 0,6 (kvinde)
  • Alder: 2 til < 6 år; maksimalt serum kreatinin (mg/dL): 0,8 (mand), 0,8 (kvinde)
  • Alder: 6 til < 10 år; maksimalt serum kreatinin (mg/dL): 1 (mand), 1 (kvinde)
  • Alder: 10 til < 13 år; maksimalt serum kreatinin (mg/dL): 1,2 (mand), 1,2 (kvinde)
  • Alder: 13 til < 16 år; maksimalt serum kreatinin (mg/dL): 1,5 (mand), 1,4 (kvinde)
  • Alder: ≥ 16 år; maksimalt serum kreatinin (mg/dL): 1,7 (mand), 1,4 (kvinde)
• Total bilirubin ≤ 3 x ULN eller konjugeret bilirubin ≤ 2 mg/dL. Deltagere med mistænkt Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis totalt bilirubin (Bili) > 3 mg/dL, men ingen anden evidens for leversvigt
• Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) < 5 x ULN
• Lungefunktion: ≤ grad 1 dyspnø i hvile og arteriel iltmætning (SaO2) ≥ 92 % på omgivelsesluft. Hvis lungefunktionstest (PFT) udføres baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, vil deltagere med forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % af forventet og diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) (korrigeret) på ≥ 40 % af forventet være berettigede
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) kan etableres med ekkokardiogram eller MUGA-scanning, og venstre ejektionsfraktion skal være ≥ 50 % eller forkortelsesfraktion ≥ 28 %
• Absolut neutrofil count (ANC) ≥ 500 celler/mm^3
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
• Blodplader ≥ 100.000 per mm^3
• Deltagere, der modtager blodprodukttransfusion, er acceptable, så længe de ikke vurderes at være transfusionsrefraktære

Eksklusionskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom: Deltagere med aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunosuppressiv behandling, er udelukket. Enkeltstille undtagelser er mulige med godkendelse fra PI
• Kortikosteroidbehandling i en dosis svarende til > 15 mg prednison pr. dag (eller ækvivalent). Pulsede kortikosteroider til sygdomskontrol er acceptable. For deltagere, der vejer ≤ 30 kg, systemiske steroider ≥ 0,5 mg prednisonækvivalent/kg/dag
• Samtidig brug af andre undersøgte antikancermidler
• Aktiv ukontrolleret infektion: HIV-positive deltagere på højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med en CD4-tælling > 500 celler/mm^3 betragtes som kontrollerede, ligesom personer med en historie af hepatitis C, der har gennemført antiviral terapi med umaålelig virusmængde, og dem med hepatitis B, der har hepatitis velkontrolleret på medicin
• Ukontrolleret samtidig sygdom: Deltagere må ikke have ukontrolleret eller samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller hjerterytmeforstyrrelse, der ville begrænse overholdelse af studiekravene
• Aktiv behandling for tidligere immunsystemrelaterede bivirkninger til enhver immunterapi: Deltagere, der modtager igangværende behandling for tidligere alvorlige immunsystemrelaterede bivirkninger, er udelukket, med undtagelse af hormontilskud eller kortikosteroidbehandling svarende til > 15 mg prednison (eller ækvivalent) pr. dag, medmindre andet er godkendt af PI
• Signifikant underliggende neurologisk sygdom: Studiedeltagere må ikke have signifikant aktiv underliggende neurologisk sygdom, medmindre godkendt af PI. Perifer neuropati relateret til diabetes eller tidligere kemoterapi er acceptable
• Gravide, muligvis gravide eller dem, der forventer at undfange eller fædre børn i forsøgets varighed gennem 4 måneder efter T-celleinfusion
• Deltagere og/eller retsligt autoriserede repræsentanter, der ikke er villige til at give samtykke/tilslutning til deltagelse i studiet og 15-årig opfølgningsperiode, hvis CAR T-celleterapi administreres
• Anden medicinsk, social eller psykisk faktor, der forstyrrer medicinsk egnethed og/eller evne til at overholde studiet, som bestemt af PI
• Kendte allergiske reaktioner mod ethvert af komponenterne i studiebehandlingerne