Genetiskt modifierade celler (FH-FOLR1 ST CAR T-celler) för behandling av avancerad osteosarkom, FIERCe-studien

Inklusionskriterier:

• Ålder 1-75 år vid inkluderingstillfället
• Vävnadsbekräftad osteosarkomdiagnos
• Måste ha fått en antracyklinbaserad behandling eller ansetts olämplig att få denna terapi

• Måste ha minst ett av följande under de 6 månaderna före studiemedgivande:

  • Nytt område med mätbar sjukdom via radiografisk bildtagning eller histologisk bekräftelse
  • Nytt område med utvärderbar sjukdom via radiografisk bildtagning eller histologisk bekräftelse
  • Mer än 20% ökning i minst en tumördimension dokumenterad via CT/MRT, OCH en minsta absolut ökning på 5 mm i längsta dimensionen av befintliga läsioner (tidigare bestrålade läsioner kan inkluderas)
  • Bestående mätbar sjukdom eller fludeoxyglukos F-18 (FDG)-PET-avid benmetastas som inte uppnått fullständig remission efter initial konventionell terapi (kirurgi, strålbehandling och/eller kemoterapi)

• All antitumörbehandling måste avbrytas vid inkludering/vid tiden för aferes, med följande utvaskningsperioder:

  • Kemoterapi och biologiska läkemedel: ≥ 7 dagar före inkludering
  • Steroidanvändning: All kortikosteroidterapi (om inte fysiologisk ersättningsdosering och/eller topikal administrering (t.ex. inhalerad eller dermatologisk) ≥ 7 dagar före inkludering
  • Tyrosinkinashämmare (TKI): ≥ 7 dagar före inkludering
  • Antitumörantikroppsterapi (inklusive immunkontrollpunktshämmare) måste vara ≥ 3 halveringstider eller 30 dagar, beroende på vilket som är kortast, från inkluderingstillfället
  • FOLR1-riktad terapi måste avbrytas minst 30 dagar före inkludering
  • Genmodifierad cellterapi: Vid inkludering måste minst 30 dagar ha förflutit sedan senaste genmodifierade cellterapin och dokumenterat frånvaro av modifierade celler i perifert blod ELLER minst 60 dagar sedan senaste genmodifierade cellterapin
  • Utvaskningsperioder gäller inte för patienter med aferesprodukt eller användbar T-cellprodukt tillgänglig vid inkluderingstillfället
• Potentiella studiedeltagare ska ha återhämtat sig till grad 1 från kliniskt signifikanta biverkningar av sin senaste terapi/ingrepp före inkludering
• Förmåga att förstå och villighet att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument. Lagligt godkända företrädare får underteckna och ge informerat samtycke på uppdrag av potentiella studiedeltagare
• Kvinnor i barnafödande ålder och fertila manliga deltagare måste vara villiga att använda effektivt preventivmedel före, under och minst 12 månader efter FOLR1 CART-cellinfusion
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0-2 (om behandlad på vuxenenhet) eller Lansky/Karnofsky-poäng ≥ 60 (om behandlad på pediatrisk enhet). Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter i rullstol, kommer att betraktas som gångföra för bedömning av prestandastatus
• Livslängd ≥ 8 veckor
• Kan tolerera aferes, inklusive placering av tillfällig afereskateter om nödvändigt, eller har redan en aferesprodukt tillgänglig för tillverkning
• Deltagare med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade till denna studie

• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om de uppfyller följande kriterier:

  • Uppföljningshjärnavbildning vid screening visar inga tecken på progression och att avbildningen sker 3 månader efter att CNS-riktad terapi har avslutats
  • Ingen pågående, symtomgivande CNS-patologi som kräver medicinsk intervention

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) baserat på ålder och kön; eller beräknad kreatininclearance > 50 ml/min enligt Cockcroft-Gault formel och inte dialysberoende

  • Ålder: 1 till < 2 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (man), 0,6 (kvinna)
  • Ålder: 2 till < 6 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (man), 0,8 (kvinna)
  • Ålder: 6 till < 10 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1 (man), 1 (kvinna)
  • Ålder: 10 till < 13 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (man), 1,2 (kvinna)
  • Ålder: 13 till < 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (man), 1,4 (kvinna)
  • Ålder: ≥ 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (man), 1,4 (kvinna)
• Totalt bilirubin ≤ 3 x ULN eller konjugerat bilirubin ≤ 2 mg/dL. Deltagare med misstänkt Gilberts syndrom kan inkluderas om totalt bilirubin (Bili) > 3 mg/dL men inga andra tecken på leversvikt
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 5 x ULN
• Lungfunktion: ≤ grad 1 dyspné i vila och arteriell syremättnad (SaO2) ≥ 92% på omgivningsluft. Om lungfunktionstest utförs baserat på behandlande läkares kliniska bedömning, är deltagare med forcerad expiratorisk volym på 1 sekund (FEV1) ≥ 50% av förväntat och diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (korrigerad) ≥ 40% av förväntat berättigade
• Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) kan fastställas med ekokardiogram eller MUGA-skanning, och vänster utstötningsfraktion måste vara ≥ 50% eller kortningsfraktion ≥ 28%
• Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 500 celler/mm³
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Trombocyter ≥ 100 000 per mm³
• Deltagare som får blodprodukttransfusion är acceptabla så länge de inte bedöms vara transfusionsrefraktära

Exklusionskriterier:

• Aktiv autoimmun sjukdom: Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunosuppressiv terapi exkluderas. Fallvisa undantag är möjliga med godkännande av huvudansvarig forskare (PI)
• Kortikosteroidterapi i dos motsvarande > 15 mg prednisolon per dag (eller motsvarande). Pulserad kortikosteroidanvändning för sjukdomskontroll är acceptabel. För deltagare som väger ≤ 30 kg, systemiska steroider ≥ 0,5 mg prednisolonekvivalent/kg/dag
• Samtidig användning av andra experimentella antitumörläkemedel
• Aktiv okontrollerad infektion: HIV-positiva deltagare på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med CD4-antal > 500 celler/mm³ anses kontrollerade, liksom individer med hepatit C-histori som har avslutat antiviral terapi med odetekterbar viral load, och de med hepatit B som har välkontrollerad hepatit på medicin
• Okontrollerad samtidig sjukdom: Deltagare får inte ha okontrollerad eller samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomgivande kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtarytmi som skulle begränsa efterlevnad av studie krav
• Aktiv behandling för tidigare immunrelaterade biverkningar till någon immunterapi: Deltagare som får pågående behandling för tidigare allvarliga immunrelaterade biverkningar exkluderas, med undantag för hormonsubstitution eller kortikosteroidterapi motsvarande > 15 mg prednisolon (eller motsvarande) per dag, om inte annat godkänt av PI
• Signifikant underliggande neurologisk sjukdom: Studiedeltagare får inte ha signifikant aktiv underliggande neurologisk sjukdom, om inte godkänt av PI. Perifer neuropati relaterad till diabetes eller tidigare kemoterapi är acceptabel
• Gravida, möjligen gravida eller de som förväntar sig att bli gravida eller få barn under studiens varaktighet till 4 månader efter T-cellsinfusion
• Deltagare och/eller lagligt godkända företrädare ovilliga att ge samtycke/medgivande för deltagande i studien och 15-års uppföljningsperiod om CAR T-cellsterapi administreras
• Andra medicinska, sociala eller psykiatriska faktorer som stör medicinsk lämplighet och/eller förmåga att följa studie, enligt PI:s bedömning
• Kända allergiska reaktioner mot någon av komponenterna i studiebehandlingarna