一项关于艾帕洛利托沃瑞利珠单抗（QL1706）联合呋喹替尼治疗二线及以上治疗失败的免疫显性pMMR/MSS转移性结直肠癌的II期临床研究

纳入标准：

1. 对本研究有充分理解并自愿签署知情同意书；
2. 年龄18-75周岁；
3. 经病理学确诊为晚期、转移性或复发性微卫星稳定（MSS）结直肠癌（根据各机构检测中心检测标准，通过免疫组化、PCR或NGS检测）；
4. 患者基因检测结果显示无POLD1/POLE突变；

5. 至少符合以下一项免疫标志物阳性：

   • PD-L1 CPS评分≥10分，且肿瘤浸润CD8+T细胞阳性；

     • TMB≥10 Muts/mb，且肿瘤浸润CD8+T细胞阳性； ②表观遗传基因（如ARID1A、KMT2A/B/C/D、TET1/2/3等）功能突变，且肿瘤浸润CD8+T细胞阳性； ③肿瘤微环境中存在阳性三级淋巴结构（TLS）；
6. 既往接受过两种及以上晚期或转移性结直肠癌治疗方案，其中至少一种包含氟尿嘧啶；或既往接受过一种晚期或转移性结直肠癌治疗方案且无法耐受二线标准化疗方案；
7. ECOG体力状况评分0-1分，7天内无恶化；
8. 预期生存期≥3个月；

9. 器官功能水平需符合以下要求：

   • 骨髓储备充足：中性粒细胞绝对值≥1.5×10⁹/L，血小板计数≥90×10⁹/L，血红蛋白≥9 g/dL；14天内未接受输血或血制品使用；

     • 肝脏：血浆白蛋白≥2.8 g/dL；胆红素≤正常值上限（ULN）1.5倍；ALT和AST≤2.5×ULN，若存在肝转移则ALT和AST≤5×ULN； ②肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN；

       • 心脏：左心室射血分数（LVEF）≥50%； ④凝血功能：凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN； ⑤促甲状腺激素（TSH）≤ULN（若异常需同时检测FT3和FT4水平；若FT3和FT4水平正常则可入组）；
10. 育龄期女性需采取有效避孕措施；
11. 具有良好的依从性并能配合随访；
12. 同意提供足量既往储存的肿瘤组织样本用于检测。

排除标准：

1. 无法遵守研究方案或研究程序；
2. 妊娠期或哺乳期女性；
3. 存在影响口服给药的因素；
4. 既往接受过免疫治疗及呋喹替尼治疗；
5. 合并以下任一情况：未控制的高血压、冠状动脉疾病、心律失常和心力衰竭；
6. 入组前4周内参与过其他药物临床研究；
7. 末次临床试验后4周内存在酒精或药物滥用；
8. 研究开始前14天未停止抗感染治疗；
9. 严重未控制的全身性疾病，如严重活动性感染；
10. 尿常规显示尿蛋白＞++，且确诊24小时尿蛋白＞1.0 g；
11. 3个月内存在活动性出血；6个月内发生严重动/静脉血栓事件；遗传性或获得性出血（如凝血功能障碍）；研究前4周内接受大手术（除活检和息肉电切术外）、手术切口未完全愈合或重大创伤；使用阿司匹林（＞325 mg/天）或当前/近期使用双嘧达莫、氯吡格雷和西洛他唑（研究前10天内）；
12. 首次治疗前6个月内发生急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征或冠状动脉旁路移植术；
13. 治疗前2周内使用全身性糖皮质激素或其他全身性免疫抑制药物。 试验期间已开始或预计使用免疫抑制药物。 允许吸入性糖皮质激素的生理替代剂量；
14. 存在骨折或长期未愈合创面；
15. 入组前4周内接种灭活疫苗；
16. 入组前5年内患有其他恶性肿瘤，除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌根治术后、宫颈原位癌外；
17. 已知感染人类免疫缺陷病毒（HIV），或梅毒检测阳性，或已知HIV阳性患者；
18. 既往接受过同种异体骨髓移植或器官移植；
19. 受试者对研究药物或其任何辅助制剂过敏；
20. 经研究者判断具有临床意义的电解质异常；
21. 检测到未治疗的慢性乙型肝炎、慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者（HBV DNA＞2000 IU/mL）或可检测到HCV RNA的HCV携带者。 注：非活动性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者、经治疗且病情稳定的乙肝患者（HBV DNA＜2000 IU/mL）可纳入研究；
22. 既往有放射性肺炎或研究前4周内胸部CT扫描显示活动性肺炎；
23. 患者患有需要干预的自身免疫性疾病；
24. 伴有脑转移，或严重恶性胸腹腔积液；
25. 存在任何其他疾病、临床显著代谢异常、体格检查或实验室检查异常，经研究者合理判断认为患者存在不适合使用研究药物的疾病或状况（如需要治疗的癫痫发作），或会影响研究结果解读，或使患者处于高风险；
26. 经研究者判断不适合参与本研究的患者。