Фаза II клинического исследования применения аипалолитоворелизумаба (QL1706) в комбинации с фруквитинибом для лечения иммунодоминантного pMMR/MSS метастатического колоректального рака, резистентного к терапии второй линии и выше

Критерии включения:

1. Полностью понимать данное исследование и добровольно подписать информированное согласие;
2. Возраст от 18 до 75 лет;
3. Пациенты должны иметь патологически подтвержденный распространенный, метастатический или рецидивирующий микросателлитно-стабильный (MSS) колоректальный рак (определяется с помощью иммуногистохимии, ПЦР или NGS в соответствии со стандартами检测 каждого институционального испытательного центра);
4. Результаты генетического тестирования пациентов показывают отсутствие мутаций POLD1/POLE;

5. По крайней мере один иммунный маркер положительный:

   • PD-L1 CPS оценка ≥ 10 баллов и положительный результат на опухолеинфильтрирующие CD8+ T-клетки;

     • TMB ≥ 10 Muts/мб и положительный результат на опухолеинфильтрирующие CD8+ T-клетки; ② Функциональные мутации в эпигенетических генах, таких как ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3 и др., и положительный результат на опухолеинфильтрирующие CD8+ T-клетки; ③ Наличие положительных третичных лимфоидных структур (TLS) в микроокружении опухоли;
6. Пациенты ранее получали две или более схемы лечения распространенного или метастатического колоректального рака, по крайней мере одна из которых включала фторурацил; или пациенты ранее получали одну схему лечения распространенного или метастатического колоректального рака и не переносят стандартную химиотерапию второй линии;
7. Общее состояние по шкале ECOG 0-1, без ухудшения в течение 7 дней;
8. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев;

9. Уровни функции органов должны соответствовать следующим требованиям:

   • Достаточный резерв костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 90×10⁹/л, гемоглобин ≥ 9 г/дл; без переливания крови или использования препаратов крови в течение 14 дней;

     • Печень: плазменный альбумин ≥ 2,8 г/дл; билирубин ≤ 1,5 раза верхней границы нормы (ULN); АЛТ и АСТ ≤ 2,5×ULN, а при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ ≤ 5×ULN; ② Почки: сывороточный креатинин ≤ 1,5×ULN;

       • Сердце: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%; ④ Коагуляция: протромбиновое время (PT) ≤ 1,5×ULN, международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,5×ULN, активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Тиреотропный гормон (TSH) ≤ ULN (при аномалии следует одновременно исследовать уровни FT3 и FT4; если уровни FT3 и FT4 в норме, пациенты могут быть включены в исследование);
10. Женщины детородного возраста должны принимать эффективные противозачаточные меры;
11. Иметь хорошую приверженность лечению и сотрудничать с последующим наблюдением;
12. Согласие предоставить достаточное количество ранее сохраненных образцов опухолевой ткани для тестирования.

Критерии исключения:

1. Неспособность соблюдать протокол исследования или исследовательские процедуры;
2. Беременные или кормящие женщины;
3. Любые факторы, влияющие на пероральный прием;
4. Пациенты, которые ранее получали иммунотерапию и фруквинтиниб;
5. Осложненные любым из следующих состояний: неконтролируемая гипертензия, коронарная болезнь сердца, аритмия и сердечная недостаточность;
6. Пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях других препаратов в течение 4 недель до включения в исследование;
7. Злоупотребление алкоголем или наркотиками в течение 4 недель после последнего клинического испытания;
8. Противомикробное лечение не было прекращено за 14 дней до начала исследования;
9. Тяжелые неконтролируемые системные заболевания, такие как тяжелые активные инфекции;
10. Анализ мочи показывает белок в моче > ++, и подтверждено, что суточная протеинурия > 1,0 г;
11. Активное кровотечение в течение 3 месяцев; тяжелые артериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев; наследственные или приобретенные кровотечения (например, нарушение свертываемости крови); крупная операция (кроме биопсии и электрорезекции полипов) в течение 4 недель до исследования, незажившие хирургические разрезы или серьезная травма; использование аспирина (> 325 мг/день) или текущее или недавнее использование дипиридамола, клопидогреля и цилостазола (за 10 дней до исследования);
12. Острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до первого лечения;
13. Использование системных глюкокортикоидов или других системных иммунодепрессантов в течение 2 недель до лечения. Иммунодепрессанты были начаты или ожидается их использование во время испытания. Допускаются физиологические заместительные дозы ингаляционных глюкокортикоидов;
14. Переломы или длительно незаживающие раны;
15. Введение инактивированных вакцин в течение 4 недель до включения в исследование;
16. Наличие других злокачественных опухолей в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи после радикального удаления или рака in situ шейки матки;
17. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или положительный тест на сифилис, или известные ВИЧ-положительные пациенты;
18. Ранее перенесенная аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация органов;
19. Субъекты с аллергией на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных препаратов;
20. Электролитные нарушения, которые исследователь считает клинически значимыми;
21. Обнаруживаемый нелеченный хронический гепатит B, носители вируса гепатита B (HBV DNA > 2000 МЕ/мл) или носители HCV с обнаруживаемой РНК HCV. Примечание: Неактивные носители поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом B (HBV DNA < 2000 МЕ/мл) могут быть включены в исследование;
22. Предыдущая радиационная пневмония или КТ грудной клетки, показывающая активную пневмонию в течение 4 недель до исследования;
23. У пациента есть аутоиммунное заболевание, требующее вмешательства;
24. Сопутствующие метастазы в головной мозг, или тяжелый злокачественный плевральный или перитонеальный выпот;
25. Любые другие заболевания, клинически значимые метаболические нарушения, аномальные результаты физикального обследования или лабораторных тестов, которые, по мнению исследователя, разумно предполагают, что у пациента есть заболевание или состояние, непригодное для использования исследуемого препарата (например, наличие эпилептических припадков, требующих лечения), или которые повлияют на интерпретацию результатов исследования, или поставят пациента под высокий риск;
26. Пациенты, которых исследователь считает неподходящими для включения в данное исследование.