En fase II klinisk studie av Aipalolitovorelizumab (QL1706) kombinert med fruquintinib i behandlingen av immunodominant pMMR/MSS metastatisk kolorektalkreft som har mislyktes med andrelinje eller høyere behandling

Inklusjonskriterier:

1. Ha full forståelse av denne studien og frivillig signere informert samtykke;
2. Alder 18 - 75 år;
3. Pasienter må være patologisk bekreftet som avansert, metastatisk eller tilbakevendende mikro satellitt stabil (MSS) tykktarmskreft (oppdaget ved immunhistokjemi, PCR eller NGS i henhold til deteksjonsstandardene ved hver institusjonelle testingssenter);
4. Resultatene av pasienters genetiske testing viser ingen POLD1/POLE-mutasjoner;

5. Minst én immunmarkør er positiv:

   • PD-L1 CPS-score ≥ 10 poeng, og positiv for tumorinfiltrerende CD8+ T-celler;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, og positiv for tumorinfiltrerende CD8+ T-celler; ② Funksjonelle mutasjoner i epigenetiske gener som ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3, etc., og positiv for tumorinfiltrerende CD8+ T-celler; ③ Tilstedeværelse av positive tertiære lymfoide strukturer (TLS) i tumormikromiljøet;
6. Pasienter har tidligere mottatt to eller flere behandlingsregimer for avansert eller metastatisk tykktarmskreft, hvorav minst ett inkluderer fluorouracil; eller pasienter har tidligere mottatt ett behandlingsregime for avansert eller metastatisk tykktarmskreft og ikke tåler andre linjes standard kjemoterapiregime;
7. ECOG ytelsestatus på 0 - 1, uten forverring innen 7 dager;
8. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;

9. Organfunksjonsnivåer må oppfylle følgende krav:

   • Tilstrekkelig benmargsreserve: absolutt neutrofilantall ≥ 1,5×10⁹/L, plateletantall ≥ 90×10⁹/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL; ingen blodoverføring eller bruk av blodprodukter innen 14 dager;

     • Lever: plasmaalbumin ≥ 2,8 g/dL; bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN); ALT og AST ≤ 2,5×ULN, og ved levermetastase, ALT og AST ≤ 5×ULN; ② Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5×ULN;

       • Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%; ④ Koagulering: protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN, internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5×ULN, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Thyroideastimulerende hormon (TSH) ≤ ULN (hvis unormalt, bør FT3 og FT4-nivåer undersøkes samtidig; hvis FT3 og FT4-nivåer er normale, kan pasienter inkluderes);
10. Kvinner i fruktbar alder må bruke effektive prevensjonsmidler;
11. Ha god compliance og være samarbeidsvillig med oppfølging;
12. Samtykke til å tilstrekkelig tidligere lagret tumorvevsprøver for testing.

Eksklusjonskriterier:

1. Ikke i stand til å følge studiprotokollen eller forskningsprosedyrer;
2. Gravide eller ammende kvinner;
3. Noen faktorer som påvirker oral inntak;
4. Pasienter som tidligere har mottatt immunterapi og fruquintinib;
5. Komplisert med noen av følgende tilstander: ukontrollert hypertensjon, koronar arteriesykdom, arytmi og hjertesvikt;
6. Pasienter som deltok i kliniske studier av andre legemidler innen 4 uker før inkludering;
7. Alkohol- eller narkotikamisbruk innen 4 uker etter siste kliniske studie;
8. Antiinfeksiøs behandling stoppet ikke 14 dager før studiestart;
9. Alvorlige ukontrollerte systemiske sykdommer, som alvorlige aktive infeksjoner;
10. Urinanalyse viser urinprotein > ++, og det bekreftes at 24-timers urinprotein > 1,0 g;
11. Aktiv blødning innen 3 måneder; alvorlige arterielle/venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder; arvelig eller ervervet blødning (f.eks. koagulasjonsforstyrrelse); stor kirurgi (unntatt biopsi og elektroreseksjon av polypper) innen 4 uker før studien, ufullstendig helbredete kirurgiske sår, eller større traumer; bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller nåværende eller nylig bruk av dipyridamol, klopidogrel og cilostazol (10 dager før studien);
12. Akutt hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom eller koronar bypasskirurgi innen 6 måneder før første behandling;
13. Bruk av systemiske glukokortikoider eller andre systemiske immundempende legemidler innen 2 uker før behandling. Immundempende legemidler har startet eller forventes brukt under studien. Fysiologiske erstatningsdoser er tillatt for inhalerte glukokortikoider;
14. Brudd eller langsomt sårheling;
15. Inaktiverte vaksiner innen 4 uker før inkludering;
16. Ha andre ondartede svulster innen 5 år før inkludering, unntatt basalcellekarsinom eller spinocellulært karsinom i huden etter radikal reseksjon, eller carcinoma in situ i livmorhalsen;
17. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller positiv syfilistest, eller kjente HIV-positive pasienter;
18. Tidligere mottatt allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon;
19. Forsøkspersoner allergiske mot studielegemiddelet eller noe av dets hjelpepreparater;
20. Elektrolyttavvik som forskeren vurderer som klinisk signifikant;
21. Påvisbar ubehandlet kronisk hepatitt B, kroniske hepatitt B-virus (HBV) bærere (HBV DNA > 2000 IU/mL), eller HCV-bærere med påvisbar HCV RNA. Merk: Inaktive hepatitt B overflateantigen (HBsAg) bærere, behandlede og stabile hepatitt B-pasienter (HBV DNA < 2000 IU/mL) kan inkluderes i studien;
22. Tidligere strålingspneumonitt eller bryst-CT-skanning som viser aktiv pneumoni innen 4 uker før studien;
23. Pasienten har en autoimmun sykdom som krever intervensjon;
24. Ledsaget av hjerne metastase, eller alvorlig ondartet pleural- eller peritonealt væske;
25. Noen andre sykdommer, klinisk signifikante metabolske abnormaliteter, unormale fysiske undersøkelser eller laboratorietestresultater, som etter forskerens skjønn rimeligvis indikerer at pasienten har en sykdom eller tilstand som er uegnet for bruk av studielegemiddelet (som f.eks. epileptiske anfall som krever behandling), eller vil påvirke tolkningen av studieresultatene, eller sette pasienten i høy risiko;
26. Pasienter som forskeren vurderer som upassende for inkludering i denne studien.