Aipalolitovorelitsumabin (QL1706) ja frukitiniibin yhdistelmähoitoa koskeva vaiheen II kliininen tutkimus immuunivallitsevan pMMR/MSS-metastasoituneen paksusuolen syövän hoidossa, joka on epäonnistunut toisen linjan tai sitä myöhemmässä hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Ymmärtää täysin tämän tutkimuksen ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen;
2. Ikä 18–75 vuotta;
3. Potilaan on oltava patologisesti varmistettu edistynyt, etäpesäkeellinen tai uusiutunut mikrosatelliittivakaa (MSS) paksu- ja peräsuolen syöpä (todistettu immunohistokemialla, PCR:llä tai NGS:llä kunkin laitoksen testauskeskuksen määrittämien standardien mukaan);
4. Potilaan geneettisen testauksen tulokset eivät osoita POLD1/POLE-mutaatioita;

5. Ainakin yksi immunimerkki on positiivinen:

   • PD-L1 CPS-pistemäärä ≥ 10, ja kasvaimen tunkeutuneet CD8+ T-solut positiivisia;

     • TMB ≥ 10 muts/mb, ja kasvaimen tunkeutuneet CD8+ T-solut positiivisia; ② Epigeneettisten geenien, kuten ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3 jne., toiminnalliset mutaatiot, ja kasvaimen tunkeutuneet CD8+ T-solut positiivisia; ③ Positiiviset tertiääriset imusolurakenteet (TLS) kasvaimen mikroympäristössä;
6. Potilaat ovat aiemmin saaneet kaksi tai useampia hoitojaksoja edistyneeseen tai etäpesäkeelliseen paksu- ja peräsuolen syöpään, joista vähintään yksi sisältää fluorourasilia; tai potilaat ovat aiemmin saaneet yhden hoitojakson edistyneeseen tai etäpesäkeelliseen paksu- ja peräsuolen syöpään eivätkä kestä toisen linjan standardikemoterapiaa;
7. ECOG-toimintakyky 0–1, ei heikentymistä 7 päivän aikana;
8. Odotettu elinaika ≥ 3 kuukautta;

9. Eliintoimintojen tasojen on täytettävä seuraavat vaatimukset:

   • Riittävä luuydinvaranto: absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1,5×10⁹/l, verihiutaleiden määrä ≥ 90×10⁹/l, hemoglobiini ≥ 9 g/dl; ei verensiirtoa tai verituotteiden käyttöä 14 päivän aikana;

     • Maksa: plasman albumiini ≥ 2,8 g/dl; bilirubiini ≤ 1,5 × yläraja (ULN); ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN, ja jos maksan etäpesäkkeitä, ALT ja AST ≤ 5 × ULN; ② Munuainen: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN;

       • Sydän: vasemman kammion poistumaosuus (LVEF) ≥ 50 %; ④ Hyytyminen: protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; ⑤ Tyreotropiini (TSH) ≤ ULN (jos poikkeava, FT3- ja FT4-tasot tulee tarkistaa samanaikaisesti; jos FT3- ja FT4-tasot ovat normaalit, potilas voidaan ottaa mukaan);
10. Lastenlapsiaikaisten naisten on käytettävä tehokkaita ehkäisykeinoja;
11. Hyvä yhteistyökyky ja seurannan mahdollistaminen;
12. Suostuu antamaan riittävästi aiemmin säilytettyjä kasvainkudosnäytteitä testaamista varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei kykene noudattamaan tutkimussuunnitelmaa tai -menettelyjä;
2. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
3. Tekijöitä, jotka vaikuttavat suun kautta tapahtuvaan lääkitykseen;
4. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet immunoterapiaa ja frukvitiniibiä;
5. Yhdistetynä mihin tahansa seuraavista: hallitsematon verenpaine, sepelvaltimotauti, rytmihäiriö ja sydämen vajaatoiminta;
6. Potilaat, jotka osallistuivat muiden lääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin 4 viikkoa ennen osallistumista;
7. Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 4 viikon aikana viimeisen kliinisen tutkimuksen jälkeen;
8. Tartuntojen estolääkitys ei lopetettu 14 päivää ennen tutkimuksen alkua;
9. Vakavat hallitsemattomat systeemisä sairaudet, kuten vakavat aktiiviset infektiot;
10. Virtsanäytteen analyysi osoittaa virtsaproteiinia > ++, ja varmistettu 24 tunnin virtsaproteiini > 1,0 g;
11. Aktiivinen verenvuoto 3 kuukauden aikana; vakavia valtimo-/laskimotrombooseja 6 kuukauden aikana; perinnöllinen tai hankittu verenvuototaipumus (esim. hyytymishäiriö); suuret leikkaukset (pois lukien polyyppien biopsia ja sähköresektio) 4 viikkoa ennen tutkimusta, täysin parantumattomat leikkaushaavat tai vakava trauma; aspiriinin (> 325 mg/päivä) käyttö tai dipyridamolin, klopidogrelin ja cilostatsolin nykyinen tai äskettäinen käyttö (10 päivää ennen tutkimusta);
12. Aktiivinen sydäninfarkti, aktiivinen sepelvaltimotautioireyhtymä tai sepelvaltimoiden ohitusleikkaus 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä hoitoa;
13. Systeemisten glukokortikoidien tai muiden systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 2 viikkoa ennen hoitoa. Immunosuppressiiviset lääkkeet on aloitettu tai niiden odotetaan käytettävän tutkimuksen aikana. Inhalaatioglukokortikoideja saa käyttää fysiologisina korvausannoksina;
14. Murtumat tai pitkäaikaiset parantumattomat haavat;
15. Elottomat rokotteet 4 viikkoa ennen osallistumista;
16. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden aikana ennen osallistumista, paitsi ihon basaliooma tai tyvisolusyöpä radikaalin poiston jälkeen tai kohdunkaulan in situ -syöpä;
17. Tiedetään olevan tartunnan saanut ihmisen immunikatovirukseen (HIV) tai positiivinen syfilistesti tai tiedetään olevan HIV-positiivinen potilas;
18. Aiemmin saatu allogeneinen luuydinsiirto tai elinsiirto;
19. Osallistujat, joilla on allergia tutkimuslääkkeelle tai mille tahansa sen apuvalmisteelle;
20. Tutkijan arvioimat kliinisesti merkittävät elektrolyyttipoikkeavuudet;
21. Havaittava hoitamaton krooninen B-hepatiitti, kroonisen B-hepatiittiviruksen (HBV) kantajat (HBV-DNA > 2000 IU/ml) tai HCV-kantajat, joilla havaittavissa olevaa HCV-RNA:ta. Huom: Inaktiiviset hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) kantajat, hoidetut ja vakaat B-hepatiittipotilaat (HBV-DNA < 2000 IU/ml) voidaan sisällyttää tutkimukseen;
22. Aiempi sädekeuhkotulehdus tai rintakehän CT-kuvassa näkyvä aktiivinen keuhkokuume 4 viikkoa ennen tutkimusta;
23. Potilaalla on autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa;
24. Aivometastasit tai vakava pahanlaatuinen keuhkopussin tai vatsaontelon nestekertymä;
25. Muut sairaudet, kliinisesti merkittävät aineenvaihdunnan poikkeavuudet, poikkeavat fysikaalisen tutkimuksen tai laboratoriotestien tulokset, jotka tutkijan arviossa viittaavat perustellusti siihen, että potilaalla on sairaus tai tila, joka sopii tutkimuslääkkeen käytölle (kuten hoitoa vaativat epileptiset kohtaukset), tai jotka vaikuttavat tutkimustulosten tulkintaan, tai jotka asettavat potilaan korkean riskin;
26. Potilaat, joita tutkija pitää sopimattomina tähän tutkimukseen.