En fase II klinisk undersøgelse af Aipalolitovorelizumab (QL1706) kombineret med Fruquintinib i behandlingen af immunodominant pMMR/MSS metastatisk kolorektalkræft, der har fejlet andenlinje eller derover behandling

Inklusionskriterier:

1. Have en fuld forståelse for denne undersøgelse og frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring;
2. Alder 18 - 75 år;
3. Patienter skal være patologisk bekræftet med fremskreden, metastatisk eller recidiverende mikrosatellit-stabil (MSS) tyktarmskræft (påvist ved immunhistokemi, PCR eller NGS i henhold til hver institutions testcenters standarder);
4. Patienters genetiske testresultater viser ingen POLD1/POLE-mutationer;

5. Mindst en immunmarkør er positiv:

   • PD-L1 CPS-score ≥ 10 point, og positiv for tumor-infiltrerende CD8+ T-celler;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, og positiv for tumor-infiltrerende CD8+ T-celler; ② Funktionelle mutationer i epigenetiske gener såsom ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3 osv., og positiv for tumor-infiltrerende CD8+ T-celler; ③ Tilstedeværelse af positive tertiære lymfoide strukturer (TLS) i tumormikromiljøet;
6. Patienter har tidligere modtaget to eller flere behandlingsregimer for fremskreden eller metastatisk tyktarmskræft, hvoraf mindst én inkluderer fluorouracil; eller patienter har tidligere modtaget ét behandlingsregime for fremskreden eller metastatisk tyktarmskræft og ikke kan tolerere andenlinjens standardkemoterapiregime;
7. ECOG-performance status på 0 - 1, uden forværring inden for 7 dage;
8. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;

9. Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav:

   • Tilstrækkelig knoglemarvreserve: absolut neutrofilantal ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytantal ≥ 90×10⁹/L, hæmoglobin ≥ 9 g/dL; ingen blodtransfusion eller brug af blodprodukter inden for 14 dage;

     • Lever: plasmaalbumin ≥ 2,8 g/dL; bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN); ALT og AST ≤ 2,5×ULN, og hvis der er levermetastase, ALT og AST ≤ 5×ULN; ② Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5×ULN;

       • Hjerte: venstre ventrikels udstødningsfraktion (LVEF) ≥ 50%; ④ Koagulation: protrombin tid (PT) ≤ 1,5×ULN, international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5×ULN, aktiveret partial tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Thyroideastimulerende hormon (TSH) ≤ ULN (hvis unormal, skal FT3 og FT4-niveauer undersøges samtidigt; hvis FT3 og FT4-niveauer er normale, kan patienter inkluderes);
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal tage effektive præventionsforanstaltninger;
11. Have god compliance og være samarbejdsvillig med opfølgning;
12. Være enig i at levere tilstrækkelig tidligere opbevaret tumorvævsprøver til test.

Eksklusionskriterier:

1. Ikke i stand til at overholde studieprotokollen eller forskningsprocedure;
2. Gravide eller ammende kvinder;
3. Alle faktorer, der påvirker oral indtagelse;
4. Patienter, der tidligere har modtaget immunterapi og fruquintinib;
5. Kompliceret med en af følgende tilstande: ukontrolleret hypertension, koronar arterie-sygdom, arytmi og hjertesvigt;
6. Patienter, der deltog i kliniske undersøgelser af andre lægemidler inden for 4 uger før inklusion;
7. Alkohol- eller stofmisbrug inden for 4 uger efter den sidste kliniske prøve;
8. Antiinfektiøs behandling stoppede ikke 14 dage før studiestart;
9. Alvorlige ukontrollerede systemiske sygdomme, såsom svære aktive infektioner;
10. Urinanalyse viser urinprotein > ++, og det bekræftes, at 24-timers urinprotein > 1,0 g;
11. Aktiv blødning inden for 3 måneder; svære arterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder; arvelig eller erhvervet blødning (f.eks. koagulationsdysfunktion); større kirurgi (undtagen biopsi og elektroresektion af polypper) inden for 4 uger før studiet, ufuldstændigt helede kirurgiske snit eller større traumer; brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller nuværende eller nylig brug af dipyridamol, clopidogrel og cilostazol (10 dage før studiet);
12. Akut myokardieinfarkt, akut koronart syndrom eller koronar bypass-kirurgi inden for 6 måneder før den første behandling;
13. Brug af systemiske glukokortikoider eller andre systemiske immundæmpende lægemidler inden for 2 uger før behandling. Immunsuppressive lægemidler er påbegyndt eller forventes anvendt under forsøget. Fysiologiske erstatningsdoser er tilladt for inhalerede glukokortikoider;
14. Knoglebrud eller langvarige uhelende sår;
15. Inaktiverede vacciner inden for 4 uger før inklusion;
16. Har haft andre ondartede svulster inden for 5 år før inklusion, undtagen basalcellekarcinom eller spinocellulært karcinom i huden efter radikal resektion, eller carcinoma in situ i livmoderhalsen;
17. Kendt infektion med human immundefekt virus (HIV), eller positiv for syfilistest, eller kendt HIV-positive patienter;
18. Tidligere modtaget allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation;
19. Forsøgspersoner allergiske over for undersøgelseslægemidlet eller ethvert af dets hjælpepræparater;
20. Elektrolytabnormiteter, som forskeren vurderer er klinisk signifikante;
21. Påviselig ubehandlet kronisk hepatitis B, kroniske hepatitis B-virus (HBV) bærere (HBV DNA > 2000 IU/mL) eller HCV-bærere med påviselig HCV RNA. Bemærk: Inaktive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) bærere, behandlede og stabile hepatitis B-patienter (HBV DNA < 2000 IU/mL) kan inkluderes i studiet;
22. Tidligere strålepneumonitis eller CT-scanning af brystkassen viser aktiv pneumoni inden for 4 uger før studiet;
23. Patienten har en autoimmun sygdom, der kræver intervention;
24. Ledsaget af hjerne-metastase, eller alvorlig ondartet pleural eller peritoneal væske;
25. Enhver anden sygdom, klinisk signifikante metaboliske abnormaliteter, unormale fysiske undersøgelsesresultater eller laboratorietestresultater, som efter forskerens skøn rimeligt indikerer, at patienten har en sygdom eller tilstand, der er uegnet til brug af undersøgelseslægemidlet (såsom epileptiske anfald, der kræver behandling), eller vil påvirke fortolkningen af studieresultaterne, eller sætte patienten i høj risiko;
26. Patienter, som forskeren vurderer er upassende til inklusion i dette studie.