Eine klinische Studie der Phase II mit Aipalolitovorelizumab (QL1706) in Kombination mit Fruquintinib zur Behandlung von immunodominantem pMMR/MSS metastasierendem kolorektalem Karzinom, das nach Zweitlinien- oder höherer Behandlung versagt hat

Einschlusskriterien:

1. Vollständiges Verständnis dieser Studie und freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
2. Alter 18 - 75 Jahre;
3. Patienten müssen pathologisch als fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes mikroinstabil-stabiles (MSS) kolorektales Karzinom bestätigt sein (nachgewiesen durch Immunhistochemie, PCR oder NGS gemäß den Nachweisstandards der jeweiligen institutionellen Testzentren);
4. Die Ergebnisse der genetischen Tests der Patienten zeigen keine POLD1/POLE-Mutationen;

5. Mindestens ein Immunmarker ist positiv:

   • PD-L1 CPS-Score ≥ 10 Punkte und positiv für tumorinfiltrierende CD8+ T-Zellen;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb und positiv für tumorinfiltrierende CD8+ T-Zellen; ② Funktionelle Mutationen in epigenetischen Genen wie ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3 usw. und positiv für tumorinfiltrierende CD8+ T-Zellen; ③ Vorhandensein positiver tertiärer lymphatischer Strukturen (TLS) in der Tumormikroumgebung;
6. Patienten haben zuvor zwei oder mehr Behandlungsschemata für fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom erhalten, von denen mindestens eines Fluorouracil umfasst; oder Patienten haben zuvor ein Behandlungsschema für fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom erhalten und können das Zweitlinien-Standardchemotherapie-Schema nicht tolerieren;
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 - 1, ohne Verschlechterung innerhalb von 7 Tagen;
8. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;

9. Organfunktionswerte müssen folgende Anforderungen erfüllen:

   • Ausreichende Knochenmarkreserve: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5×10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥ 90×10⁹/L, Hämoglobin ≥ 9 g/dL; keine Bluttransfusion oder Verwendung von Blutprodukten innerhalb von 14 Tagen;

     • Leber: Plasmaalbumin ≥ 2,8 g/dL; Bilirubin ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN); ALT und AST ≤ 2,5×ULN, und bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5×ULN; ② Niere: Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN;

       • Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; ④ Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN, International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN (bei Abnormalität sollten gleichzeitig FT3- und FT4-Spiegel untersucht werden; wenn FT3- und FT4-Spiegel normal sind, können Patienten eingeschlossen werden);
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen;
11. Gute Compliance und Kooperationsbereitschaft bei der Nachbeobachtung;
12. Bereitschaft, ausreichend zuvor gelagerte Tumorgewebeproben für Tests zur Verfügung zu stellen.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, das Studienprotokoll oder Forschungsverfahren einzuhalten;
2. Schwangere oder stillende Frauen;
3. Alle Faktoren, die die orale Einnahme beeinträchtigen;
4. Patienten, die zuvor Immuntherapie und Fruquintinib erhalten haben;
5. Kompliziert mit einer der folgenden Bedingungen: unkontrollierter Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Arrhythmie und Herzinsuffizienz;
6. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln teilgenommen haben;
7. Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 4 Wochen nach der letzten klinischen Studie;
8. Antinfektive Behandlung wurde nicht 14 Tage vor Studienbeginn beendet;
9. Schwere unkontrollierte systemische Erkrankungen, wie schwere aktive Infektionen;
10. Urinanalyse zeigt Urinprotein > ++, und es wird bestätigt, dass 24-Stunden-Urinprotein > 1,0 g;
11. Aktive Blutung innerhalb von 3 Monaten; schwere arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten; erbliche oder erworbene Blutungsneigung (z.B. Gerinnungsstörung); größere Operation (außer Biopsie und Polypelektroresektion) innerhalb von 4 Wochen vor der Studie, nicht vollständig verheilte Operationsschnitte oder größeres Trauma; Verwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche Verwendung von Dipyridamol, Clopidogrel und Cilostazol (10 Tage vor der Studie);
12. Akuter Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom oder koronare Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Behandlung;
13. Verwendung von systemischen Glukokortikoiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung. Immunsuppressive Medikamente wurden begonnen oder werden voraussichtlich während der Studie verwendet. Physiologische Ersatzdosen sind für inhalative Glukokortikoide erlaubt;
14. Frakturen oder langfristig unverheilte Wunden;
15. Inaktivierte Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
16. Vorhandensein anderer bösartiger Tumore innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut nach radikaler Resektion oder Zervixkarzinom in situ;
17. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder positiver Syphilis-Test oder bekannte HIV-positive Patienten;
18. Zuvor allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation erhalten;
19. Probanden mit Allergie gegen das Studienmedikament oder eines seiner Hilfspräparate;
20. Vom Forscher als klinisch signifikant eingestufte Elektrolytanomalien;
21. Nachweisbare unbehandelte chronische Hepatitis B, chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Träger (HBV-DNA > 2000 IE/mL) oder HCV-Träger mit nachweisbarer HCV-RNA. Hinweis: Inaktive Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Träger, behandelte und stabile Hepatitis-B-Patienten (HBV-DNA < 2000 IE/mL) können in die Studie eingeschlossen werden;
22. Frühere Strahlenpneumonitis oder Thorax-CT-Scan, der innerhalb von 4 Wochen vor der Studie eine aktive Pneumonie zeigt;
23. Der Patient hat eine Autoimmunerkrankung, die Intervention erfordert;
24. Begleitet von Hirnmetastasen oder schwerem malignem Pleura- oder Peritonealerguss;
25. Alle anderen Krankheiten, klinisch signifikante Stoffwechselanomalien, abnormale körperliche Untersuchungs- oder Laborbefunde, die nach Ansicht des Forschers vernünftigerweise darauf hindeuten, dass der Patient eine Krankheit oder einen Zustand hat, der für die Verwendung des Studienmedikaments ungeeignet ist (wie Epilepsieanfälle, die eine Behandlung erfordern), oder die die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen;
26. Patienten, die vom Forscher als für diese Studie ungeeignet eingestuft werden.