Badanie kliniczne fazy II dotyczące stosowania Aipalolitovorelizumabu (QL1706) w skojarzeniu z frukwintynibem w leczeniu immunodominującego pMMR/MSS przerzutowego raka jelita grubego, który nie odpowiedział na leczenie drugiej linii lub wyższej

Kryteria włączenia:

1. Pełne zrozumienie badania i dobrowolne podpisanie świadomej zgody;
2. Wiek 18-75 lat;
3. Pacjenci muszą mieć potwierdzone patologicznie zaawansowanego, przerzutowego lub nawrotowego raka jelita grubego o stabilnym mikrostatelicie (MSS) (wykryte metodą immunohistochemii, PCR lub NGS zgodnie ze standardami wykrywania każdego instytucjonalnego ośrodka testowego);
4. Wyniki badań genetycznych pacjentów nie wykazują mutacji POLD1/POLE;

5. Co najmniej jeden marker immunologiczny jest pozytywny:

   • Wynik PD-L1 CPS ≥ 10 punktów i pozytywny dla naciekających guz limfocytów T CD8+;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb i pozytywny dla naciekających guz limfocytów T CD8+; ② Mutacje funkcjonalne w genach epigenetycznych takich jak ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3 itp., i pozytywny dla naciekających guz limfocytów T CD8+; ③ Obecność pozytywnych trzeciorzędowych struktur limfoidalnych (TLS) w mikrośrodowisku guza;
6. Pacjenci wcześniej otrzymali dwa lub więcej schematów leczenia zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego, z których co najmniej jeden obejmował fluorouracyl; lub pacjenci wcześniej otrzymali jeden schemat leczenia zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego i nie tolerują standardowego schematu chemioterapii drugiej linii;
7. Stan sprawności ECOG 0-1, bez pogorszenia w ciągu 7 dni;
8. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesięcy;

9. Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania:

   • Wystarczajca rezerwa szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5×10⁹/L, liczba płytek krwi ≥ 90×10⁹/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL; bez transfuzji krwi lub użycia produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni;

     • Wątroba: albumina w osoczu ≥ 2,8 g/dL; bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (ULN); ALT i AST ≤ 2,5×ULN, a jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤ 5×ULN; ② Nerki: kreatynina w surowicy ≤ 1,5×ULN;

       • Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; ④ Krzepnięcie: czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5×ULN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5×ULN, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Hormon tyreotropowy (TSH) ≤ ULN (jeśli nieprawidłowy, należy jednocześnie zbadać poziomy FT3 i FT4; jeśli poziomy FT3 i FT4 są prawidłowe, pacjenci mogą być włączeni);
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne;
11. Dobra współpraca i gotowość do obserwacji;
12. Zgoda na dostarczenie wystarczającej ilości wcześniej przechowywanych próbek tkanki nowotworowej do badań.

Kryteria wykluczenia:

1. Niezdolność do przestrzegania protokołu badania lub procedur badawczych;
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
3. Wszelkie czynniki wpływające na podawanie doustne;
4. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali immunoterapię i frukwinitynib;
5. Współwystępowanie z którymkolwiek z następujących schorzeń: niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, arytmia i niewydolność serca;
6. Uczestnictwo w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
7. Nadużywanie alkoholu lub narkotyków w ciągu 4 tygodni po ostatnim badaniu klinicznym;
8. Leczenie przeciwinfekcyjne nie zostało przerwane 14 dni przed rozpoczęciem badania;
9. Ciężkie niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak ciężkie aktywne infekcje;
10. Badanie moczu wykazuje białkomocz > ++, a potwierdzono, że dobowe białkomocz > 1,0 g;
11. Aktywne krwawienie w ciągu 3 miesięcy; ciężkie incydenty zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy; krwawienie dziedziczne lub nabyte (np. zaburzenia krzepnięcia); duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem biopsji i elektroresekcji polipów) w ciągu 4 tygodni przed badaniem, niecałkowicie wygojone nacięcia chirurgiczne lub poważny uraz; stosowanie aspiryny (> 325 mg/dzień) lub obecne lub niedawne stosowanie dipirydamolu, klopidogrelu i cilostazolu (10 dni przed badaniem);
12. Ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym leczeniem;
13. Stosowanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów lub innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed leczeniem. Leki immunosupresyjne zostały rozpoczęte lub przewiduje się ich stosowanie w trakcie badania. Dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze dla wziewnych glikokortykosteroidów;
14. Złamania lub długotrwale niegojące się rany;
15. Szczepienia inaktywowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
16. Występowanie innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed rejestracją, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry po radykalnej resekcji lub raka in situ szyjki macicy;
17. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), lub pozytywny test na kiłę, lub znani pacjenci HIV-dodatni;
18. Wcześniej przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu;
19. Pacjenci uczuleni na badany lek lub którykolwiek z jego preparatów pomocniczych;
20. Zaburzenia elektrolitowe uznane przez badacza za istotne klinicznie;
21. Wykrywalne nieleczone przewlekłe zapalenie wątroby typu B, nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBV DNA > 2000 IU/ml) lub nosiciele HCV z wykrywalnym RNA HCV. Uwaga: Nieaktywni nosiciele antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczeni i stabilni pacjenci z zapaleniem wątroby typu B (HBV DNA < 2000 IU/ml) mogą być włączeni do badania;
22. Poprzednie popromienne zapalenie płuc lub badanie TK klatki piersiowej wykazujące aktywne zapalenie płuc w ciągu 4 tygodni przed badaniem;
23. Pacjent ma chorobę autoimmunologiczną wymagającą interwencji;
24. Współwystępowanie z przerzutami do mózgu lub ciężkim złośliwym wysiękiem opłucnowym lub otrzewnowym;
25. Jakiekolwiek inne choroby, istotne klinicznie zaburzenia metaboliczne, nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjne, które, w ocenie badacza, uzasadniają stwierdzenie, że pacjent ma chorobę lub stan nieodpowiedni do stosowania badanego leku (np. napady padaczkowe wymagające leczenia), lub wpłyną na interpretację wyników badania, lub narażą pacjenta na wysokie ryzyko;
26. Pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do włączenia do tego badania.