第II相臨床試験：アイパロリトボレリズマブ（QL1706）とフルキニチニブ併用による、二次治療以上で奏効しなかった免疫優位型pMMR/MSS転移性大腸癌の治療

対象基準：

1. 本研究を十分に理解し、自発的にインフォームド・コンセントに署名すること
2. 年齢18歳～75歳
3. 病理学的に確認された進行・転移性または再発性のマイクロサテライト安定（MSS）大腸癌であること（各施設検査センターの検出基準に従い、免疫組織化学、PCRまたはNGSにより検出）
4. 遺伝子検査結果にPOLD1/POLE変異が認められないこと

5. 少なくとも1つの免疫マーカーが陽性であること：

   • PD-L1 CPSスコア≥10点、かつ腫瘍浸潤CD8陽性T細胞が陽性

     • TMB≥10 Muts/mb、かつ腫瘍浸潤CD8陽性T細胞が陽性；②ARID1A、KMT2A/B/C/D、TET1/2/3などのエピジェネティック遺伝子の機能性変異、かつ腫瘍浸潤CD8陽性T細胞が陽性；③腫瘍微小環境に陽性の三次リンパ様構造（TLS）が存在
6. 進行・転移性大腸癌に対し、2つ以上の治療レジメン（少なくとも1つはフルオロウラシルを含む）を既に受けた患者、または進行・転移性大腸癌に対し1つの治療レジメンを受けたが、二次標準化学療法レジメンに耐容できない患者
7. ECOG performance statusが0～1で、7日以内に悪化がないこと
8. 予想生存期間≥3ヶ月

9. 臓器機能レベルが以下の要件を満たすこと：

   • 十分な骨髄予備能：好中球絶対数≥1.5×10⁹/L、血小板数≥90×10⁹/L、ヘモグロビン≥9 g/dL；14日以内の輸血または血液製剤使用なし

     • 肝臓：血漿アルブミン≥2.8 g/dL；ビリルビン≤正常上限（ULN）の1.5倍；ALTおよびAST≤2.5×ULN、肝転移がある場合はALTおよびAST≤5×ULN；②腎臓：血清クレアチニン≤1.5×ULN

       • 心臓：左心室駆出率（LVEF）≥50%；④凝固：プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN、国際標準化比（INR）≤1.5×ULN、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN；⑤甲状腺刺激ホルモン（TSH）≤ULN（異常の場合、FT3およびFT4レベルを同時に検査；FT3およびFT4レベルが正常の場合、対象とすることができる）
10. 妊娠可能な女性は有効な避妊措置を講じること
11. コンプライアンスが良好で、経過観察に協力的であること
12. 検査のために十分な過去保存腫瘍組織サンプルの提供に同意すること

除外基準：

1. 研究計画または研究手順に従うことができない場合
2. 妊娠中または授乳中の女性
3. 経口投与に影響を与える要因がある場合
4. 過去に免疫療法およびフルキニチニブを受けたことがある患者
5. 以下の状態を合併している場合：コントロール不良の高血圧、冠動脈疾患、不整脈、心不全
6. 登録前4週間以内に他の治験薬の臨床試験に参加した患者
7. 最終臨床試験後4週間以内のアルコールまたは薬物乱用
8. 研究開始14日前に抗感染症治療が中止されていない場合
9. 重篤な活動性感染症など、重篤なコントロール不良の全身性疾患
10. 尿検査で尿蛋白＞++、かつ24時間尿蛋白＞1.0 gと確認された場合
11. 3ヶ月以内の活動性出血；6ヶ月以内の重篤な動脈/静脈血栓性イベント；遺伝性または後天性出血（例：凝固機能障害）；研究前4週間以内の大手術（生検およびポリープの電気的切除を除く）、完全に治癒していない手術創、または大きな外傷；アスピリン（＞325 mg/日）の使用、または現在または最近のジピリダモール、クロピドグレル、シロスタゾールの使用（研究10日前）
12. 初回治療前6ヶ月以内の急性心筋梗塞、急性冠症候群、または冠動脈バイパス術
13. 治療前2週間以内の全身性グルココルチコイドまたはその他の全身性免疫抑制薬の使用。免疫抑制薬が試験期間中に開始された、または使用されることが予想される場合。吸入グルココルチコイドの生理的補充量は許容される
14. 骨折または長期未治癒の創傷
15. 登録前4週間以内の不活化ワクチン接種
16. 登録前5年以内に他の悪性腫瘍を有する場合（根治切除後の皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く）
17. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染が既知、または梅毒検査陽性、またはHIV陽性患者が既知の場合
18. 過去に同種骨髄移植または臓器移植を受けたことがある場合
19. 試験薬またはその補助製剤のいずれかにアレルギーがある被験者
20. 研究者が臨床的に有意と判断する電解質異常
21. 検出可能な未治療の慢性B型肝炎、B型肝炎ウイルス（HBV）キャリア（HBV DNA＞2000 IU/mL）、または検出可能なHCV RNAを有するHCVキャリア。注：非活動性B型肝炎表面抗原（HBsAg）キャリア、治療済みで安定したB型肝炎患者（HBV DNA＜2000 IU/mL）は研究対象とすることができる
22. 過去の放射線性肺炎、または研究前4週間以内の胸部CT検査で活動性肺炎が認められる場合
23. 介入を必要とする自己免疫疾患を有する患者
24. 脳転移を伴う、または重篤な悪性胸水・腹水を伴う場合
25. 研究者の判断により、試験薬の使用に不適切な疾患または状態（例：治療を必要とするてんかん発作）があると合理的に示唆される、または研究結果の解釈に影響を与える、または患者を高リスクにさらすその他の疾患、臨床的に有意な代謝異常、身体検査異常または検査所見異常
26. 研究者が本研究への参加が不適切と判断した患者