Studio Clinico di Fase II su Aipalolitovorelizumab (QL1706) in Combinazione con Fruquintinib nel Trattamento del Carcinoma Colorettale Metastatico Immunodominante pMMR/MSS che ha Fallito il Trattamento di Seconda Linea o Superiore

Criteri di inclusione:

1. Avere una comprensione completa di questo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato;
2. Età compresa tra 18 e 75 anni;
3. I pazienti devono avere una conferma patologica di cancro colorettale microsatellite stabile (MSS) avanzato, metastatico o recidivante (rilevato mediante immunoistochimica, PCR o NGS secondo gli standard di rilevamento di ogni centro di test istituzionale);
4. I risultati del test genetico dei pazienti mostrano nessuna mutazione POLD1/POLE;

5. Almeno un marcatore immunitario è positivo:

   • Punteggio PD-L1 CPS ≥ 10 punti, e positivo per cellule T CD8+ infiltranti il tumore;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, e positivo per cellule T CD8+ infiltranti il tumore; ② Mutazioni funzionali in geni epigenetici come ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3, ecc., e positivo per cellule T CD8+ infiltranti il tumore; ③ Presenza di strutture linfoidi terziarie (TLS) positive nel microambiente tumorale;
6. I pazienti hanno precedentemente ricevuto due o più regimi di trattamento per il cancro colorettale avanzato o metastatico, almeno uno dei quali include fluorouracile; o i pazienti hanno precedentemente ricevuto un regime di trattamento per il cancro colorettale avanzato o metastatico e non possono tollerare il regime di chemioterapia standard di seconda linea;
7. Stato di performance ECOG 0-1, senza deterioramento entro 7 giorni;
8. Sopravvivenza prevista ≥ 3 mesi;

9. I livelli di funzione d'organo devono soddisfare i seguenti requisiti:

   • Riserva midollare sufficiente: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×10⁹/L, conta piastrinica ≥ 90×10⁹/L, emoglobina ≥ 9 g/dL; nessuna trasfusione di sangue o uso di emoderivati entro 14 giorni;

     • Fegato: albumina plasmatica ≥ 2,8 g/dL; bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN); ALT e AST ≤ 2,5×ULN, e se c'è metastasi epatica, ALT e AST ≤ 5×ULN; ② Rene: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN;

       • Cuore: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; ④ Coagulazione: tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Ormone tireostimolante (TSH) ≤ ULN (se anormale, i livelli di FT3 e FT4 dovrebbero essere esaminati simultaneamente; se i livelli di FT3 e FT4 sono normali, i pazienti possono essere arruolati);
10. Le donne in età fertile devono prendere misure contraccettive efficaci;
11. Avere una buona compliance ed essere cooperative con il follow-up;
12. Acconsentire a fornire sufficienti campioni di tessuto tumorale precedentemente conservati per il test.

Criteri di esclusione:

1. Impossibilità di conformarsi al protocollo di studio o alle procedure di ricerca;
2. Donne in gravidanza o in allattamento;
3. Qualsiasi fattore che influisce sulla somministrazione orale;
4. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto immunoterapia e fruquintinib;
5. Complicati con una qualsiasi delle seguenti condizioni: ipertensione non controllata, malattia coronarica, aritmia e insufficienza cardiaca;
6. Pazienti che hanno partecipato a studi clinici di altri farmaci entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
7. Abuso di alcol o droghe entro 4 settimane dopo l'ultimo studio clinico;
8. Il trattamento anti-infettivo non si è interrotto 14 giorni prima dell'inizio dello studio;
9. Malattie sistemiche gravi non controllate, come infezioni attive gravi;
10. L'analisi delle urine mostra proteine urinarie > ++, e viene confermato che le proteine urinarie delle 24 ore > 1,0 g;
11. Sanguinamento attivo entro 3 mesi; eventi trombotici arteriosi/venosi gravi entro 6 mesi; sanguinamento ereditario o acquisito (es. disfunzione della coagulazione); intervento chirurgico maggiore (eccetto biopsia e elettroresezione di polipi) entro 4 settimane prima dello studio, incisioni chirurgiche non completamente guarite, o trauma maggiore; uso di aspirina (> 325 mg/giorno) o uso attuale o recente di dipiridamolo, clopidogrel e cilostazolo (10 giorni prima dello studio);
12. Infarto miocardico acuto, sindrome coronarica acuta o bypass coronarico entro 6 mesi prima del primo trattamento;
13. Uso di glucocorticoidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici entro 2 settimane prima del trattamento. Sono stati avviati farmaci immunosoppressori o si prevede che vengano utilizzati durante la sperimentazione. Sono consentiti dosi di sostituzione fisiologica per i glucocorticoidi inalati;
14. Fratture o ferite di lunga durata non guarite;
15. Vaccini inattivati entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
16. Avere altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle dopo resezione radicale, o del carcinoma in situ della cervice;
17. Nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o test positivo per la sifilide, o pazienti noti HIV-positivi;
18. Precedentemente sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto d'organo;
19. Soggetti allergici al farmaco in studio o a qualsiasi sua preparazione ausiliaria;
20. Anomalie elettrolitiche giudicate dal ricercatore clinicamente significative;
21. Epatite B cronica non trattata rilevabile, portatori cronici del virus dell'epatite B (HBV DNA > 2000 IU/mL), o portatori di HCV con RNA HCV rilevabile. Nota: Portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), pazienti con epatite B trattata e stabile (HBV DNA < 2000 IU/mL) possono essere inclusi nello studio;
22. Precedente polmonite da radiazioni o scansione TC del torace che mostra polmonite attiva entro 4 settimane prima dello studio;
23. Il paziente ha una malattia autoimmune che richiede intervento;
24. Accompagnato da metastasi cerebrali, o versamento pleurico o peritoneale maligno grave;
25. Qualsiasi altra malattia, anomalie metaboliche clinicamente significative, risultati anormali dell'esame fisico o di laboratorio, che, nel giudizio del ricercatore, suggeriscono ragionevolmente che il paziente ha una malattia o condizione non adatta all'uso del farmaco in studio (come avere crisi epilettiche che richiedono trattamento), o influenzerà l'interpretazione dei risultati dello studio, o metterà il paziente ad alto rischio;
26. Pazienti ritenuti inappropriati per l'inclusione in questo studio dal ricercatore.