Een fase II klinische studie van Aipalolitovorelizumab (QL1706) gecombineerd met Fruquintinib bij de behandeling van immunodominante pMMR/MSS gemetastaseerd colorectaal carcinoom dat is mislukt na tweedelijns of hogere behandeling

Inclusiecriteria:

1. Volledig begrip van deze studie hebben en vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen;
2. Leeftijd 18 - 75 jaar;
3. Patiënten moeten pathologisch bevestigd zijn als gevorderde, gemetastaseerde of recidiverende microsatelliet stabiele (MSS) colorectale kanker (gedetecteerd door immunohistochemie, PCR of NGS volgens de detectiestandaarden van elk institutioneel testcentrum);
4. De resultaten van genetisch onderzoek van patiënten tonen geen POLD1/POLE-mutaties aan;

5. Ten minste één immunemarker is positief:

   • PD-L1 CPS-score ≥ 10 punten, en positief voor tumor-infiltrerende CD8+ T-cellen;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, en positief voor tumor-infiltrerende CD8+ T-cellen; ② Functionele mutaties in epigenetische genen zoals ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3, etc., en positief voor tumor-infiltrerende CD8+ T-cellen; ③ Aanwezigheid van positieve tertiaire lymfoïde structuren (TLS) in de tumor micro-omgeving;
6. Patiënten hebben eerder twee of meer behandelingsregimes ontvangen voor gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker, waarvan ten minste één fluorouracil omvat; of patiënten hebben eerder één behandelingsregime ontvangen voor gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker en kunnen het tweedelijns standaard chemotherapieregime niet verdragen;
7. ECOG-prestatiestatus van 0 - 1, zonder verslechtering binnen 7 dagen;
8. Verwachte overleving ≥ 3 maanden;

9. Orgaanfunctieniveaus moeten voldoen aan de volgende vereisten:

   • Voldoende beenmergreserve: absoluut neutrofiel aantal ≥ 1,5×10⁹/L, bloedplaatjesaantal ≥ 90×10⁹/L, hemoglobine ≥ 9 g/dL; geen bloedtransfusie of gebruik van bloedproducten binnen 14 dagen;

     • Lever: plasma-albumine ≥ 2,8 g/dL; bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); ALT en AST ≤ 2,5×ULN, en bij levermetastasen ALT en AST ≤ 5×ULN; ② Nier: serumcreatinine ≤ 1,5×ULN;

       • Hart: linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; ④ Stolling: protrombinetijd (PT) ≤ 1,5×ULN, internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5×ULN, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ ULN (indien abnormaal, moeten FT3- en FT4-niveaus gelijktijdig worden onderzocht; als FT3- en FT4-niveaus normaal zijn, kunnen patiënten worden opgenomen);
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen;
11. Goede therapietrouw hebben en meewerken aan follow-up;
12. Instemmen met het verstrekken van voldoende eerder opgeslagen tumorweefselmonsters voor testen.

Exclusiecriteria:

1. Niet in staat om het studieprotocol of onderzoeksprocedures na te komen;
2. Zwangere of zogende vrouwen;
3. Factoren die orale inname beïnvloeden;
4. Patiënten die eerder immunotherapie en fruquintinib hebben ontvangen;
5. Gecompliceerd met een van de volgende aandoeningen: ongecontroleerde hypertensie, coronaire hartziekte, aritmie en hartfalen;
6. Patiënten die binnen 4 weken voor insluiting deelnamen aan klinische studies van andere geneesmiddelen;
7. Alcohol- of drugsmisbruik binnen 4 weken na de laatste klinische studie;
8. Anti-infectieuze behandeling stopte niet 14 dagen voor aanvang van de studie;
9. Ernstige ongecontroleerde systemische ziekten, zoals ernstige actieve infecties;
10. Urineanalyse toont urine-eiwit > ++ aan, en het is bevestigd dat 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g;
11. Actieve bloeding binnen 3 maanden; ernstige arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden; erfelijke of verworven bloedingen (bijv. stollingsstoornis); grote operatie (behalve biopsie en elektroresectie van poliepen) binnen 4 weken voor de studie, onvolledig genezen operatiewonden, of groot trauma; gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of huidig of recent gebruik van dipyridamol, clopidogrel en cilostazol (10 dagen voor de studie);
12. Acuut myocardinfarct, acuut coronair syndroom of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden voor de eerste behandeling;
13. Gebruik van systemische glucocorticoïden of andere systemische immunosuppressiva binnen 2 weken voor behandeling. Immunosuppressiva zijn gestart of worden verwacht tijdens de studie te worden gebruikt. Fysiologische vervangingsdoses zijn toegestaan voor geïnhaleerde glucocorticoïden;
14. Fracturen of langdurig niet-genezende wonden;
15. Geïnactiveerde vaccinaties binnen 4 weken voor insluiting;
16. Andere kwaadaardige tumoren hebben binnen 5 jaar voor insluiting, behalve basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid na radicale resectie, of carcinoma in situ van de baarmoederhals;
17. Bekend met infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of positief voor syfilistest, of bekende HIV-positieve patiënten;
18. Eerder allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie ondergaan;
19. Proefpersonen allergisch voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulppreparaten;
20. Elektrolytafwijkingen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld;
21. Aantoonbare onbehandelde chronische hepatitis B, chronische hepatitis B-virus (HBV)-dragers (HBV-DNA > 2000 IE/mL), of HCV-dragers met aantoonbaar HCV-RNA. Opmerking: Inactieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-dragers, behandelde en stabiele hepatitis B-patiënten (HBV-DNA < 2000 IE/mL) kunnen in de studie worden opgenomen;
22. Eerdere bestralingspneumonitis of thorax-CT-scan die actieve pneumonie toont binnen 4 weken voor de studie;
23. De patiënt heeft een auto-immuunziekte die interventie vereist;
24. Begeleid door hersentmetastasen, of ernstig kwaadaardig pleuraal of peritoneaal vocht;
25. Enige andere ziekten, klinisch significante metabole afwijkingen, abnormale lichamelijk onderzoek of laboratoriumtestresultaten, die naar het oordeel van de onderzoeker redelijkerwijs suggereren dat de patiënt een ziekte of aandoening heeft die ongeschikt is voor het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel (zoals epileptische aanvallen die behandeling vereisen), of de interpretatie van studieresultaten zal beïnvloeden, of de patiënt hoog risico zal opleveren;
26. Patiënten die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor opname in deze studie.