Um Estudo Clínico de Fase II de Aipalolitovorelizumab (QL1706) Combinado com Fruquintinib no Tratamento de Cancro Colorretal Metastático pMMR/MSS Imunodominante que Falhou ao Tratamento de Segunda Linha ou Superior

Critérios de Inclusão:

1. Compreender totalmente este estudo e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado;
2. Idade entre 18 - 75 anos;
3. Os doentes devem ter confirmação patológica de cancro colorretal avançado, metastático ou recorrente microsatélite estável (MSS) (detetado por imuno-histoquímica, PCR ou NGS de acordo com os padrões de deteção de cada centro de testes institucional);
4. Os resultados dos testes genéticos dos doentes não mostram mutações POLD1/POLE;

5. Pelo menos um marcador imunitário é positivo:

   • Pontuação PD-L1 CPS ≥ 10 pontos, e positivo para células T CD8+ infiltrantes de tumor;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, e positivo para células T CD8+ infiltrantes de tumor; ② Mutações funcionais em genes epigenéticos como ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3, etc., e positivo para células T CD8+ infiltrantes de tumor; ③ Presença de estruturas linfoides terciárias (TLS) positivas no microambiente tumoral;
6. Os doentes receberam previamente dois ou mais regimes de tratamento para cancro colorretal avançado ou metastático, pelo menos um dos quais inclui fluorouracilo; ou os doentes receberam previamente um regime de tratamento para cancro colorretal avançado ou metastático e não toleram o regime de quimioterapia padrão de segunda linha;
7. Estado de desempenho ECOG de 0 - 1, sem deterioração dentro de 7 dias;
8. Sobrevivência esperada ≥ 3 meses;

9. Os níveis de função orgânica devem cumprir os seguintes requisitos:

   • Reserva de medula óssea suficiente: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/L, contagem de plaquetas ≥ 90×10⁹/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL; sem transfusão de sangue ou uso de hemoderivados dentro de 14 dias;

     • Fígado: albumina plasmática ≥ 2,8 g/dL; bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); ALT e AST ≤ 2,5×LSN, e se houver metástase hepática, ALT e AST ≤ 5×LSN; ② Rim: creatinina sérica ≤ 1,5×LSN;

       • Coração: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; ④ Coagulação: tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5×LSN, razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5×LSN, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×LSN; ⑤ Hormona estimulante da tiroide (TSH) ≤ LSN (se anormal, os níveis de FT3 e FT4 devem ser examinados simultaneamente; se os níveis de FT3 e FT4 forem normais, os doentes podem ser incluídos);
10. Mulheres em idade fértil precisam de tomar medidas contracetivas eficazes;
11. Ter boa adesão e ser cooperante com o acompanhamento;
12. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral previamente armazenadas em quantidade suficiente para teste.

Critérios de Exclusão:

1. Incapacidade de cumprir o protocolo do estudo ou procedimentos de investigação;
2. Mulheres grávidas ou a amamentar;
3. Quaisquer fatores que afetem a administração oral;
4. Doentes que receberam previamente imunoterapia e fruquintinib;
5. Complicações com qualquer uma das seguintes condições: hipertensão não controlada, doença arterial coronária, arritmia e insuficiência cardíaca;
6. Doentes que participaram em estudos clínicos de outros medicamentos dentro de 4 semanas antes da inclusão;
7. Abuso de álcool ou drogas dentro de 4 semanas após o último ensaio clínico;
8. Tratamento anti-infecioso não interrompido 14 dias antes do início do estudo;
9. Doenças sistémicas graves não controladas, como infeções ativas graves;
10. A análise de urina mostra proteína urinária > ++, e é confirmado que proteína urinária de 24 horas > 1,0 g;
11. Hemorragia ativa dentro de 3 meses; eventos trombóticos arteriais/venosos graves dentro de 6 meses; hemorragia hereditária ou adquirida (ex.: disfunção de coagulação); cirurgia major (exceto biópsia e eletrorressão de pólipos) dentro de 4 semanas antes do estudo, incisões cirúrgicas não completamente cicatrizadas, ou trauma major; uso de aspirina (> 325 mg/dia) ou uso atual ou recente de dipiridamol, clopidogrel e cilostazol (10 dias antes do estudo);
12. Enfarte agudo do miocárdio, síndrome coronária aguda ou cirurgia de revascularização do miocárdio dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento;
13. Uso de glicocorticoides sistémicos ou outros fármacos imunossupressores sistémicos dentro de 2 semanas antes do tratamento. Fármacos imunossupressores foram iniciados ou é esperado que sejam usados durante o ensaio. Doses de reposição fisiológica são permitidas para glicocorticoides inalados;
14. Fraturas ou feridas de longa duração não cicatrizadas;
15. Vacinas inativadas dentro de 4 semanas antes da inclusão;
16. Ter outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da inclusão, exceto carcinoma de células basais ou carcinoma de células escamosas da pele após ressecção radical, ou carcinoma in situ do colo do útero;
17. Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou teste positivo para sífilis, ou doentes conhecidos por serem VIH-positivos;
18. Recebeu previamente transplante de medula óssea alogénico ou transplante de órgãos;
19. Sujeitos alérgicos ao medicamento do estudo ou a qualquer uma das suas preparações auxiliares;
20. Anomalias eletrolíticas consideradas clinicamente significativas pelo investigador;
21. Hepatite B crónica não tratada detetável, portadores crónicos do vírus da hepatite B (VHB) (DNA VHB > 2000 UI/mL), ou portadores de VHC com RNA VHC detetável. Nota: Portadores inativos de antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), doentes com hepatite B tratados e estáveis (DNA VHB < 2000 UI/mL) podem ser incluídos no estudo;
22. Pneumonite por radiação prévia ou tomografia computadorizada do tórax mostrando pneumonia ativa dentro de 4 semanas antes do estudo;
23. O doente tem uma doença autoimune que requer intervenção;
24. Acompanhado por metástase cerebral, ou derrame pleural ou peritoneal maligno grave;
25. Quaisquer outras doenças, anomalias metabólicas clinicamente significativas, resultados anormais de exame físico ou teste laboratorial, que, no julgamento do investigador, sugiram razoavelmente que o doente tem uma doença ou condição inadequada para o uso do medicamento do estudo (como ter convulsões epiléticas que requerem tratamento), ou afetarão a interpretação dos resultados do estudo, ou colocarão o doente em alto risco;
26. Doentes considerados inadequados para inclusão neste estudo pelo investigador.