Fáze II klinické studie přípravku Aipalolitovorelizumab (QL1706) v kombinaci s fruquintinibem při léčbě imunodominantního pMMR/MSS metastatického kolorektálního karcinomu, u kterého selhala léčba druhé linie nebo vyšší

Kritéria zařazení:

1. Plně rozumět této studii a dobrovolně podepsat informovaný souhlas;
2. Věk 18 - 75 let;
3. Pacienti musí mít patologicky potvrzený pokročilý, metastatický nebo recidivující mikrosatelitně stabilní (MSS) kolorektální karcinom (detekováno imunohistochemií, PCR nebo NGS podle standardů detekce každého institucionálního testovacího centra);
4. Výsledky genetického testování pacientů neprokazují mutace POLD1/POLE;

5. Alespoň jeden imunitní marker je pozitivní:

   • Skóre PD-L1 CPS ≥ 10 bodů a pozitivita pro nádorově infiltrující CD8+ T buňky;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb a pozitivita pro nádorově infiltrující CD8+ T buňky; ② Funkční mutace v epigenetických genech jako ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3 atd., a pozitivita pro nádorově infiltrující CD8+ T buňky; ③ Přítomnost pozitivních terciárních lymfoidních struktur (TLS) v nádorovém mikroprostředí;
6. Pacienti dříve podstoupili dva nebo více léčebných režimů pro pokročilý nebo metastatický kolorektální karcinom, z nichž alespoň jeden zahrnoval fluorouracil; nebo pacienti dříve podstoupili jeden léčebný režim pro pokročilý nebo metastatický kolorektální karcinom a nesnesou standardní chemoterapeutický režim druhé linie;
7. ECOG výkonnostní stav 0 - 1, bez zhoršení do 7 dnů;
8. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;

9. Úrovně funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

   • Dostatečná rezerva kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×10⁹/L, počet trombocytů ≥ 90×10⁹/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL; bez krevní transfuze nebo použití krevních produktů do 14 dnů;

     • Játra: plazmatický albumin ≥ 2,8 g/dL; bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); ALT a AST ≤ 2,5×ULN, a pokud je přítomna jaterní metastáza, ALT a AST ≤ 5×ULN; ② Ledviny: sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN;

       • Srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%; ④ Koagulace: protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ ULN (pokud je abnormální, měly by být současně vyšetřeny hladiny FT3 a FT4; pokud jsou hladiny FT3 a FT4 normální, pacienti mohou být zařazeni);
10. Ženy v reprodukčním věku musí přijmout účinná antikoncepční opatření;
11. Mít dobrou compliance a být spolupracující s následným sledováním;
12. Souhlasit s poskytnutím dostatečných dříve uskladněných vzorků nádorové tkáně pro testování.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dodržet protokol studie nebo výzkumné postupy;
2. Těhotné nebo kojící ženy;
3. Jakékoli faktory ovlivňující perorální podání;
4. Pacienti, kteří dříve podstoupili imunoterapii a fruquintinib;
5. Komplikované s některým z následujících stavů: nekontrolovaná hypertenze, ischemická choroba srdeční, arytmie a srdeční selhání;
6. Pacienti, kteří se účastnili klinických studií jiných léků do 4 týdnů před zařazením;
7. Zneužívání alkoholu nebo drog do 4 týdnů po poslední klinické studii;
8. Protizánětlivá léčba nebyla ukončena 14 dnů před začátkem studie;
9. Těžké nekontrolované systémové onemocnění, jako jsou závažné aktivní infekce;
10. Analýza moči ukazuje bílkovinu v moči > ++ a je potvrzeno, že 24hodinová bílkovina v moči > 1,0 g;
11. Aktivní krvácení do 3 měsíců; závažné arteriální/venózní trombotické příhody do 6 měsíců; dědičné nebo získané krvácení (např. porucha srážlivosti); velký chirurgický výkon (kromě biopsie a elektroresekce polypů) do 4 týdnů před studií, ne zcela zahojené chirurgické incize nebo velké trauma; užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo současné nebo nedávné užívání dipyridamolu, klopidogrelu a cilostazolu (10 dnů před studií);
12. Akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndrom nebo koronární bypass do 6 měsíců před první léčbou;
13. Užívání systémových glukokortikoidů nebo jiných systémových imunosupresivních léků do 2 týdnů před léčbou. Imunosupresivní léky byly zahájeny nebo se předpokládá jejich použití během studie. Fyziologické náhradní dávky jsou povoleny pro inhalační glukokortikoidy;
14. Zlomeniny nebo dlouhodobě nehojící se rány;
15. Inaktivované vakcíny do 4 týdnů před zařazením;
16. Přítomnost jiných maligních nádorů do 5 let před zařazením, kromě bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže po radikální resekci, nebo karcinomu in situ děložního hrdla;
17. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), nebo pozitivní test na syfilis, nebo známí HIV-pozitivní pacienti;
18. Dříve podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánů;
19. Subjekty alergické na studijní lék nebo jakoukoli z jeho pomocných příprav;
20. Abnormality elektrolytů, které výzkumník posoudí jako klinicky významné;
21. Detekovatelná neléčená chronická hepatitida B, nosiči viru chronické hepatitidy B (HBV DNA > 2000 IU/mL) nebo nosiči HCV s detekovatelnou HCV RNA. Poznámka: Neaktivní nosiči antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčení a stabilní pacienti s hepatitidou B (HBV DNA < 2000 IU/mL) mohou být zařazeni do studie;
22. Předchozí radiační pneumonitida nebo CT hrudníku ukazující aktivní pneumonii do 4 týdnů před studií;
23. Pacient má autoimunitní onemocnění vyžadující intervenci;
24. Doprovázeno metastázami do mozku, nebo závažným maligním pleurálním nebo peritoneálním výpotkem;
25. Jakékoli jiné onemocnění, klinicky významné metabolické abnormality, abnormální výsledky fyzikálního vyšetření nebo laboratorních testů, které podle úsudku výzkumníka rozumně naznačují, že pacient má onemocnění nebo stav nevhodný pro použití studijního léku (jako jsou epileptické záchvaty vyžadující léčbu), nebo které ovlivní interpretaci výsledků studie, nebo pacienta vystaví vysokému riziku;
26. Pacienti, které výzkumník považuje za nevhodné pro zařazení do této studie.