Estudio Clínico de Fase II de Aipalolitovorelizumab (QL1706) Combinado con Fruquintinib en el Tratamiento del Cáncer Colorrectal Metastásico Inmunodominante pMMR/MSS que ha Fallado al Tratamiento de Segunda Línea o Superior

Criterios de inclusión:

1. Tener una comprensión completa de este estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
2. Edad entre 18 y 75 años;
3. Los pacientes deben tener confirmación patológica de cáncer colorrectal avanzado, metastásico o recurrente con estabilidad de microsatélites (MSS) (detectado mediante inmunohistoquímica, PCR o NGS según los estándares de detección de cada centro de pruebas institucional);
4. Los resultados de las pruebas genéticas de los pacientes no muestran mutaciones en POLD1/POLE;

5. Al menos un marcador inmunológico es positivo:

   • Puntuación PD-L1 CPS ≥ 10 puntos, y positivo para células T CD8+ infiltrantes de tumor;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, y positivo para células T CD8+ infiltrantes de tumor; ② Mutaciones funcionales en genes epigenéticos como ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3, etc., y positivo para células T CD8+ infiltrantes de tumor; ③ Presencia de estructuras linfoides terciarias (TLS) positivas en el microambiente tumoral;
6. Los pacientes han recibido previamente dos o más regímenes de tratamiento para cáncer colorrectal avanzado o metastásico, al menos uno de los cuales incluye fluorouracilo; o los pacientes han recibido previamente un régimen de tratamiento para cáncer colorrectal avanzado o metastásico y no pueden tolerar el régimen de quimioterapia estándar de segunda línea;
7. Estado funcional ECOG de 0-1, sin deterioro dentro de los 7 días;
8. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;

9. Los niveles de función orgánica deben cumplir los siguientes requisitos:

   • Reserva medular suficiente: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 90×10⁹/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL; sin transfusión sanguínea o uso de hemoderivados dentro de los 14 días;

     • Hígado: albúmina plasmática ≥ 2,8 g/dL; bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); ALT y AST ≤ 2,5×LSN, y si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5×LSN; ② Riñón: creatinina sérica ≤ 1,5×LSN;

       • Corazón: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; ④ Coagulación: tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5×LSN, razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5×LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5×LSN; ⑤ Hormona estimulante de tiroides (TSH) ≤ LSN (si es anormal, se deben examinar simultáneamente los niveles de FT3 y FT4; si los niveles de FT3 y FT4 son normales, los pacientes pueden ser incluidos);
10. Las mujeres en edad fértil necesitan tomar medidas anticonceptivas efectivas;
11. Tener buena cumplimentación y ser cooperativo con el seguimiento;
12. Aceptar proporcionar muestras suficientes de tejido tumoral previamente almacenadas para las pruebas.

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio o los procedimientos de investigación;
2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
3. Cualquier factor que afecte la administración oral;
4. Pacientes que han recibido previamente inmunoterapia y fruquintinib;
5. Complicado con cualquiera de las siguientes condiciones: hipertensión no controlada, enfermedad arterial coronaria, arritmias e insuficiencia cardíaca;
6. Pacientes que participaron en estudios clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores al reclutamiento;
7. Abuso de alcohol o drogas dentro de las 4 semanas posteriores al último ensayo clínico;
8. El tratamiento antiinfeccioso no se suspendió 14 días antes del inicio del estudio;
9. Enfermedades sistémicas graves no controladas, como infecciones activas graves;
10. El análisis de orina muestra proteína urinaria > ++, y se confirma que la proteína en orina de 24 horas > 1,0 g;
11. Hemorragia activa dentro de los 3 meses; eventos trombóticos arteriales/venosos graves dentro de los 6 meses; sangrado hereditario o adquirido (p. ej., trastorno de la coagulación); cirugía mayor (excepto biopsia y electroresección de pólipos) dentro de las 4 semanas anteriores al estudio, incisiones quirúrgicas no completamente cicatrizadas o traumatismo mayor; uso de aspirina (> 325 mg/día) o uso actual o reciente de dipiridamol, clopidogrel y cilostazol (10 días antes del estudio);
12. Infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo o cirugía de derivación arterial coronaria dentro de los 6 meses anteriores al primer tratamiento;
13. Uso de glucocorticoides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento. Se han iniciado fármacos inmunosupresores o se espera su uso durante el ensayo. Se permiten dosis de reemplazo fisiológico para glucocorticoides inhalados;
14. Fracturas o heridas de larga duración no cicatrizadas;
15. Vacunas inactivadas dentro de las 4 semanas anteriores al reclutamiento;
16. Tener otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores al reclutamiento, excepto carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel después de resección radical, o carcinoma in situ de cuello uterino;
17. Saber que está infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o prueba positiva de sífilis, o pacientes conocidos como positivos para VIH;
18. Haber recibido previamente trasplante de médula ósea alogénico o trasplante de órganos;
19. Sujetos alérgicos al fármaco de estudio o a cualquiera de sus preparaciones auxiliares;
20. Anomalías electrolíticas consideradas clínicamente significativas por el investigador;
21. Hepatitis B crónica no tratada detectable, portadores del virus de la hepatitis B (VHB) crónica (ADN del VHB > 2000 UI/mL), o portadores de VHC con ARN del VHC detectable. Nota: Los portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), los pacientes con hepatitis B tratados y estables (ADN del VHB < 2000 UI/mL) pueden ser incluidos en el estudio;
22. Neumonitis por radiación previa o tomografía computarizada de tórax que muestre neumonía activa dentro de las 4 semanas anteriores al estudio;
23. El paciente tiene una enfermedad autoinmunitaria que requiere intervención;
24. Acompañado de metástasis cerebral, o derrame pleural o peritoneal maligno grave;
25. Cualquier otra enfermedad, anomalías metabólicas clínicamente significativas, resultados anormales de examen físico o pruebas de laboratorio, que, en el criterio del investigador, sugieran razonablemente que el paciente tiene una enfermedad o condición no adecuada para el uso del fármaco de estudio (como tener convulsiones epilépticas que requieren tratamiento), o que afectarán la interpretación de los resultados del estudio, o pondrán al paciente en alto riesgo;
26. Pacientes considerados inapropiados para inclusión en este estudio por el investigador.