En fas II klinisk studie av Aipalolitovorelizumab (QL1706) kombinerat med Fruquintinib vid behandling av immunodominant pMMR/MSS metastaserad kolorektalcancer som har misslyckats med andra linjens eller högre behandling

Inklusionskriterier:

1. Ha full förståelse för denna studie och frivilligt underteckna informerat samtycke;
2. Ålder 18 - 75 år;
3. Patienter måste vara patologiskt bekräftade som avancerad, metastaserad eller återkommande mikrosatellitstabil (MSS) kolorektalcancer (upptäckt med immunhistokemi, PCR eller NGS enligt varje institutions testcenters detektionsstandarder);
4. Resultaten av patienters genetiska testning visar inga POLD1/POLE-mutationer;

5. Minst en immunmarkör är positiv:

   • PD-L1 CPS-poäng ≥ 10 poäng, och positiv för tumörinfltrerande CD8+ T-celler;

     • TMB ≥ 10 Muts/mb, och positiv för tumörinfltrerande CD8+ T-celler; ② Funktionella mutationer i epigenetiska gener som ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3 etc., och positiv för tumörinfltrerande CD8+ T-celler; ③ Närvaro av positiva tertiära lymfoida strukturer (TLS) i tumörmikromiljön;
6. Patienter har tidigare fått två eller fler behandlingsregimer för avancerad eller metastaserad kolorektalcancer, varav minst en inkluderar fluorouracil; eller patienter har tidigare fått en behandlingsregim för avancerad eller metastaserad kolorektalcancer och inte tål andra linjens standardkemoterapiregim;
7. ECOG-prestandastatus 0 - 1, utan försämring inom 7 dagar;
8. Förväntad överlevnad ≥ 3 månader;

9. Organfunktionsnivåer måste uppfylla följande krav:

   • Tillräckligt benmärgsreserv: absolut neutrofilantal ≥ 1,5×10⁹/L, trombocyttal ≥ 90×10⁹/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL; ingen blodtransfusion eller användning av blodprodukter inom 14 dagar;

     • Lever: plasmalbumin ≥ 2,8 g/dL; bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN); ALT och AST ≤ 2,5×ULN, och vid levermetastas ALT och AST ≤ 5×ULN; ② Njure: serumkreatinin ≤ 1,5×ULN;

       • Hjärta: vänster kammareutsöndringsfraktion (LVEF) ≥ 50%; ④ Koagulation: protrombin tid (PT) ≤ 1,5×ULN, internationalt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5×ULN, aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5×ULN; ⑤ Tyreoideastimulerande hormon (TSH) ≤ ULN (om onormalt, FT3 och FT4-nivåer bör undersökas samtidigt; om FT3 och FT4-nivåer är normala kan patienter inkluderas);
10. Kvinnor i barnafödande ålder behöver ta effektiva preventivmedelsåtgärder;
11. Ha god följsamhet och vara samarbetsvillig med uppföljning;
12. Samtycker att tillhandahålla tillräckligt med tidigare förvarade tumörvävnadsprover för testning.

Exklusionskriterier:

1. Oförmögen att följa studieprotokollet eller forskningsprocedurer;
2. Gravida eller ammande kvinnor;
3. Några faktorer som påverkar oral administration;
4. Patienter som tidigare fått immunterapi och fruquintinib;
5. Komplicerat med något av följande tillstånd: okontrollerad hypertoni, kranskärlssjukdom, arytmi och hjärtsvikt;
6. Patienter som deltog i kliniska studier av andra läkemedel inom 4 veckor före inkludering;
7. Alkohol- eller drogmissbruk inom 4 veckor efter sista kliniska prövningen;
8. Antiinfektiös behandling stoppades inte 14 dagar före studiestart;
9. Svåra okontrollerade systemiska sjukdomar, såsom svåra aktiva infektioner;
10. Urinanalys visar urinprotein > ++, och det bekräftas att 24-timmars urinprotein > 1,0 g;
11. Aktiv blödning inom 3 månader; svåra arteriella/venösa trombotiska händelser inom 6 månader; ärftlig eller förvärvad blödning (t.ex. koagulationsdysfunktion); större kirurgi (förutom biopsi och elektroresektion av polyper) inom 4 veckor före studien, ofullständigt läkta kirurgiska incisioner eller större trauma; användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller nuvarande eller nyligen användning av dipyridamol, klopidogrel och cilostazol (10 dagar före studien);
12. Akut hjärtinfarkt, akut koronart syndrom eller kranskärlsbypass inom 6 månader före första behandlingen;
13. Användning av systemiska glukokortikoider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före behandling. Immunsuppressiva läkemedel har påbörjats eller förväntas användas under försöket. Fysiologiska ersättningsdoser tillåts för inhalerade glukokortikoider;
14. Frakturer eller långvariga oläkta sår;
15. Inaktiverade vacciner inom 4 veckor före inkludering;
16. Ha andra maligna tumörer inom 5 år före inkludering, förutom basalcelligt karcinom eller skivepitelcancer i huden efter radikal resektion, eller cancer in situ i livmoderhalsen;
17. Känt infekterad med humant immunbristvirus (HIV), eller positiv för syfilistest, eller kända HIV-positiva patienter;
18. Tidigare fått allogen benmärgstransplantation eller organtransplantation;
19. Försökspersoner allergiska mot studieläkemedlet eller något av dess hjälppreparat;
20. Elektrolytavvikelser som bedöms av forskaren vara kliniskt signifikanta;
21. Påvisbar obehandlad kronisk hepatit B, kroniska hepatit B-virusbärare (HBV DNA > 2000 IU/mL) eller HCV-bärare med påvisbart HCV RNA. Obs: Inaktiva hepatit B ytantigenbärare (HBsAg), behandlade och stabila hepatit B-patienter (HBV DNA < 2000 IU/mL) kan inkluderas i studien;
22. Tidigare strålpneumonit eller bröst-CT-scan som visar aktiv pneumoni inom 4 veckor före studien;
23. Patienten har en autoimmun sjukdom som kräver intervention;
24. Åtföljd av hjärnmetastas, eller svart malign pleura- eller peritonealvätska;
25. Några andra sjukdomar, kliniskt signifikanta metaboliska avvikelser, onormala fysiska undersöknings- eller laboratorietestresultat, som enligt forskarens bedömning rimligen antyder att patienten har en sjukdom eller ett tillstånd olämpligt för användning av studieläkemedlet (såsom att ha epileptiska anfall som kräver behandling), eller kommer att påverka tolkningen av studieresultat, eller sätta patienten i hög risk;
26. Patienter som bedöms olämpliga för inkludering i denna studie av forskaren.