GEN-725片在晚期实体瘤患者中的Ⅰ期临床研究

纳入标准：

1. 理解并自愿签署知情同意书（ICF）。
2. 年龄≥18岁且≤75岁，性别不限。

3. 受试者必须满足以下标准：

   a) 经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤，且标准治疗后进展、不耐受标准治疗、无标准治疗可用或研究者判断不适合标准治疗。 肿瘤类型包括但不限于：非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、结直肠癌（CRC）、膀胱癌、乳腺癌等；且 b) 既往接受抗PD-1/PD-L1单抗单药或联合治疗至复发/进展的时间≥6个月。

4. 至少存在一个可测量病灶（RECIST v1.1标准）。
5. ECOG体能状态评分0或1分。
6. 肝癌患者Child-Pugh分级必须为A级或B级，无肝性脑病。
7. 预期生存时间≥3个月。
8. 既往治疗毒性（除脱发和色素沉着外）均已恢复至1级或正常水平。

9. 器官功能充足，入组前符合以下所有实验室检查结果：

   • 血液学：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板计数≥75×10^9/L，血红蛋白≥90 g/L；
   • 肝功能：血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，若存在肝转移则AST和ALT≤5×ULN；
   • 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，肌酐清除率（按Cockcroft-Gault公式计算）≥60 mL/min；
   • 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
   • 心功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%。
10. 有生育潜力的受试者（包括男性受试者配偶）从筛选期至末次给药后6个月内无妊娠或捐精计划，且愿意采用至少一种有效避孕措施。

排除标准：

1. 对GEN-725片剂或具有相似化学结构或同类药物的活性成分或非活性辅料有过敏史的受试者。

2. 符合以下任一标准的受试者：

   在首次研究药物给药前4周或5个半衰期（以较长者为准）内接受过全身抗肿瘤治疗（包括化疗、免疫治疗、生物制剂等）；

   在首次研究药物给药前2周内接受过激素抗肿瘤治疗、小分子靶向治疗、口服氟尿嘧啶类药物或内分泌治疗；

   在首次研究药物给药前2周内对非靶病灶进行过姑息性局部治疗；

   在首次研究药物给药前4周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等）；

   在首次研究药物给药前2周内服用过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

3. 在首次研究药物给药前4周内接受过抗肿瘤疫苗或活疫苗，或计划在研究期间接种此类疫苗的受试者。
4. 在首次研究药物给药前4周内接受过皮质类固醇（＞10 mg/天地塞米松或等效剂量）或其他免疫抑制药物的全身治疗。 但允许局部用药（如软膏、滴眼剂、吸入剂或鼻喷雾剂），且用量未超过说明书推荐剂量且无全身暴露迹象。
5. 有急性或慢性胰腺炎病史的受试者。
6. 存在脑转移和/或癌性脑膜炎的受试者（除外经充分治疗、筛选前至少稳定3个月、所有神经系统症状恢复至基线水平、无新发或增大转移灶证据、且在首次研究药物给药前至少4周已停止放疗、手术或类固醇治疗的脑转移受试者）。
7. 未经手术和/或放疗根治性治疗的脊髓压迫受试者。

8. 筛选前6个月内有重大心血管疾病史或证据的受试者，包括但不限于：

   心肌梗死、冠状动脉成形术或搭桥术、心脏瓣膜病或瓣膜修复、需治疗的临床显著心律失常、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、脑血管意外等病史；

   按纽约心脏病协会（NYHA）标准判定为III级或IV级的充血性心力衰竭。

9. 筛选期12导联心电图检查存在临床显著异常，包括但不限于严重心律失常、QT间期延长（QTcF：男性＞450 ms，女性＞470 ms；QTc间期按Fridericia公式计算）；或存在任何可能增加QT延长风险的情况，如已知QTc延长史、先天性长QT综合征、Brugada综合征、尖端扭转型室速、未控制的电解质紊乱（如低钙血症、低钾血症、低镁血症等）。
10. 经降压药物治疗仍控制不佳的高血压（收缩压＞160 mmHg和/或舒张压＞100 mmHg）。

11. 存在持续或活动性感染且经药物治疗仍控制不佳的受试者，包括但不限于：

    乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）定量≥正常值上限（ULN）；

    丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）阳性且丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）≥ULN；

    注：仅HBsAg阳性受试者需检测HBV-DNA；仅HCV-Ab阳性受试者需检测HCV-RNA。

12. 患有自身免疫性疾病或相关症状，或有自身免疫性疾病史、免疫缺陷疾病史（如白血病、HIV等）或器官移植史的受试者。
13. 存在活动性、未控制的全身性感染（如细菌、病毒或真菌感染）且经最佳治疗仍无效的受试者。
14. 有间质性肺病、肺纤维化、药物性间质性肺炎或需类固醇治疗的放射性肺炎病史或现症的受试者。
15. 存在中大量胸腔积液、心包积液或腹水需药物或医学干预的受试者。
16. 在首次研究药物给药前5年内患有其他恶性肿瘤（除外已根治的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌等），本研究正在治疗的肿瘤除外。
17. 筛选前3个月内接受过大手术且未完全康复，或计划在参与本研究期间接受大手术的受试者（除外研究者判断对受试者安全或试验结果无影响的门诊手术）。
18. 存在不可控制的恶心、呕吐、正常吞咽困难，或患有慢性胃肠道疾病、胃肠道梗阻及其他可能影响研究药物给药和吸收情况的受试者。
19. 有明确精神疾病史，或有精神药物滥用、药物滥用或酒精滥用史的受试者。
20. 妊娠或哺乳期女性。
21. 在首次研究药物给药前4周内（或另一种研究药物的5个半衰期内，以较长者为准）参加过任何其他药物临床试验或正在接受其他研究治疗的受试者（除外仅参与研究总生存期随访阶段的患者）。
22. 研究者认为存在任何其他不适合参加本临床试验的情况。