Een Fase Ⅰ klinische studie van GEN-725 tabletten bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Begrijp en vrijwillig onderteken de geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF).
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar, ongeacht geslacht.

3. Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria:

   a) Gediagnosticeerd middels histologie of cytologie met gevorderde solide tumoren die zijn geprogresseerd na standaardbehandeling, intolerant zijn voor standaardbehandeling, geen standaardbehandeling beschikbaar hebben, of door de onderzoeker worden beoordeeld als ongeschikt voor standaardbehandeling. Tumortypes omvatten maar zijn niet beperkt tot: NSCLC, HCC, CRC, blaaskanker, borstkanker, etc.; EN b) Tijd sinds eerdere anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antilichaam monotherapie of combinatietherapie tot recidief/progressie is ≥ 6 maanden.

4. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie (RECIST v1.1 criteria).
5. ECOG-prestatiestatus score van 0 of 1.
6. Voor HCC-patiënten, moeten ze Child-Pugh klasse A of B hebben, zonder hepatische encefalopathie.
7. Verwachte overlevingstijd ≥ 3 maanden.
8. Toxiciteiten van eerdere behandelingen (behalve alopecia en pigmentatie) zijn allemaal hersteld tot Graad 1 of normale niveaus.

9. Voldoende orgaanfunctie, voldoen aan alle volgende laboratoriumtestresultaten vóór inclusie:

   • Hematologie: ANC ≥ 1.5×10^9/L, trombocytenaantal ≥ 75×10^9/L, hemoglobine ≥ 90 g/L;
   • Leverfunctie: Serum bilirubine ≤ 1.5×bovengrens normaal (ULN), Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2.5×ULN, of indien levermetastasen aanwezig zijn, AST en ALT ≤ 5×ULN;
   • Nierfunctie: Serum creatinine (Cr) ≤ 1.5×ULN, Creatinineklaring (berekend met Cockcroft-Gault formule) ≥ 60 mL/min;
   • Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1.5, Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1.5×ULN;
   • Hartfunctie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
10. Patiënten met reproductief potentieel (inclusief echtgenoten van mannelijke patiënten) hebben geen zwangerschaps- of sperma donatie plannen van screening tot 6 maanden na de laatste dosis, en zijn bereid ten minste één effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties op GEN-725 tabletten of op actieve of inactieve hulpstoffen van geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren of van dezelfde klasse.

2. Patiënten die voldoen aan een van de volgende criteria:

   Hebben systemische antitumor therapie (inclusief chemotherapie, immunotherapie, biologische middelen, etc.) ontvangen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

   Hebben hormonale antitumor therapie, kleine molecule doelgerichte therapie, orale fluorouracil geneesmiddelen, of endocriene therapie ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

   Hebben palliatieve lokale therapie voor niet-doellaesies ondergaan binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

   Hebben niet-specifieke immunomodulerende therapie (bijv. interleukine, interferon, thymosine, tumornecrosefactor, etc.) ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;

   Hebben Chinese kruiden of Chinese geneesmiddelen met antitumor indicaties ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

3. Patiënten die antitumor vaccins of levende vaccins hebben ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of die van plan zijn dergelijke vaccins te ontvangen tijdens de studieperiode.
4. Patiënten die systemische therapie met corticosteroïden (> 10 mg/dag dexamethason of equivalente dosis) of andere immunosuppressiva hebben ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Topische toepassingen (bijv. zalven, oogdruppels, inhalatoren of neussprays) zijn echter toegestaan, mits de dosering de aanbevolen dosis in de bijsluiter niet overschrijdt en er geen tekenen zijn van systemische blootstelling.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
6. Patiënten met hersentumormetastasen en/of carcinomateuze meningitis (behalve patiënten met hersentumormetastasen die adequaat zijn behandeld, gedurende ten minste 3 maanden vóór screening stabiel zijn gebleven, alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline niveaus, geen aanwijzingen vertonen voor nieuwe of vergrotende metastasen, en ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestopt met radiotherapie, chirurgie of steroïde therapie).
7. Patiënten met ruggenmergcompressie die niet radicaal is behandeld door chirurgie en/of radiotherapie.

8. Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs van significante cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden vóór screening, inclusief maar niet beperkt tot:

   Voorgeschiedenis van myocardinfarct, coronaire angioplastiek of bypassoperatie, klepziekte of klepreparatie, klinisch significante aritmieën die behandeling vereisen, onstabiele angina, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, etc.;

   Congestief hartfalen geclassificeerd als Klasse III of IV volgens de New York Heart Association (NYHA) criteria.

9. Patiënten met klinisch significante afwijkingen in het 12-ECG onderzoek tijdens screening, inclusief maar niet beperkt tot ernstige aritmieën, verlengd QT-interval (QTcF: > 450 ms voor mannen, > 470 ms voor vrouwen; QTc-interval berekend met Fridericia's formule); of de aanwezigheid van elke aandoening die het risico op QT-verlenging kan verhogen, zoals een bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging, congenitaal lang QT-syndroom, Brugada-syndroom, torsades de pointes, ongecontroleerde elektrolytstoornissen (bijv. hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, etc.).
10. Patiënten met hypertensie die niet onder controle is met antihypertensiva (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg).

11. Patiënten met aanwezigheid van aanhoudende of actieve infectie die ondanks medicatie slecht onder controle blijft, inclusief maar niet beperkt tot:

    Hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg) positief en hepatitis B virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) kwantificering ≥ de bovengrens normaal (ULN);

    Hepatitis C virus antilichaam (HCV-Ab) positief en hepatitis C virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) ≥ ULN;

    Opmerking: HBV-DNA testen is alleen vereist voor HBsAg positieve patiënten; HCV-RNA testen is alleen vereist voor HCV-Ab positieve patiënten.

12. Patiënten met bestaande auto-immuunziekten of gerelateerde symptomen, of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, immunodeficiëntieziekten (bijv. leukemie, HIV, etc.), of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
13. Patiënten met actieve, ongecontroleerde systemische infectie (bijv. bacterieel, viraal, of schimmel) ondanks optimale therapie.
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van of huidige interstitiële longziekte, longfibrose, geneesmiddel-geïnduceerde interstitiële pneumonie, of bestralingspneumonitis die steroïde behandeling vereist.
15. Patiënten met matige tot grote pleuravocht, pericardvocht, of ascites die farmacologische of medische interventie vereisen.
16. Patiënten die andere maligniteiten hebben gehad (behalve radicaal genezen basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix, etc.) binnen 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve de tumor die in deze studie wordt behandeld.
17. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 3 maanden vóór screening en niet volledig zijn hersteld, of die van plan zijn een grote operatie te ondergaan tijdens deelname aan deze studie (behalve poliklinische operaties die door de onderzoeker worden beoordeeld als geen invloed hebbend op patiëntveiligheid of studie-uitkomsten).
18. Patiënten met oncontroleerbare misselijkheid, braken, onvermogen om normaal te slikken, of patiënten met chronische gastro-intestinale aandoeningen, gastro-intestinale obstructie, of andere aandoeningen die de toediening en absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.
19. Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen, of een voorgeschiedenis van psychotrope drugsmisbruik, drugsmisbruik, of alcoholmisbruik.
20. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
21. Patiënten die hebben deelgenomen aan enige andere geneesmiddelen klinische studie of andere onderzoekstherapieën ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of binnen 5 halfwaardetijden van een ander onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is) (behalve patiënten die alleen deelnemen aan de overall survival follow-up fase van een studie).
22. Enige andere conditie die door de onderzoeker wordt geacht als ongeschikt voor deelname aan deze klinische studie.