Фаза Ⅰ клинического исследования таблеток GEN-725 у пациентов с распространёнными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Понимать и добровольно подписать форму информированного согласия (ИС).
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, независимо от пола.

3. Пациенты должны соответствовать следующим критериям:

   a) Диагностированы гистологически или цитологически с распространенными солидными опухолями, которые прогрессировали после стандартного лечения, не переносят стандартное лечение, не имеют доступного стандартного лечения или признаны исследователем неподходящими для стандартного лечения. Типы опухолей включают, но не ограничиваются: НМРЛ, ГЦР, КРР, рак мочевого пузыря, рак молочной железы и др.; И b) Время от предыдущей монотерапии анти-PD-1/PD-L1 моноклональными антителами или комбинированной терапии до рецидива/прогрессии составляет ≥ 6 месяцев.

4. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения (критерии RECIST v1.1).
5. Оценка статуса активности по шкале ECOG 0 или 1.
6. Для пациентов с ГЦР должен быть класс A или B по шкале Чайлд-Пью, без печеночной энцефалопатии.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
8. Токсичности от предыдущих методов лечения (за исключением алопеции и пигментации) полностью восстановились до 1 степени или нормального уровня.

9. Адекватная функция органов, соответствующая всем следующим результатам лабораторных исследований до включения в исследование:

   • Гематология: АНК ≥ 1,5×10^9/л, количество тромбоцитов ≥ 75×10^9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л;
   • Функция печени: Сывороточный билирубин ≤ 1,5×верхнего предела нормы (ВПН), Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВПН, или при наличии метастазов в печени АСТ и АЛТ ≤ 5×ВПН;
   • Функция почек: Сывороточный креатинин (Cr) ≤ 1,5×ВПН, Клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин;
   • Функция свертывания: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5, Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВПН;
   • Функция сердца: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
10. Пациенты с репродуктивным потенциалом (включая супругов пациентов мужского пола) не планируют беременность или донорство спермы от скрининга до 6 месяцев после последней дозы и готовы использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции.

Критерии исключения:

1. Пациенты с историей аллергических реакций на таблетки GEN-725 или на активные или неактивные вспомогательные вещества лекарств со сходной химической структурой или того же класса.

2. Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев:

   Получали системную противоопухолевую терапию (включая химиотерапию, иммунотерапию, биологические агенты и т.д.) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата;

   Получали гормональную противоопухолевую терапию, таргетную терапию малыми молекулами, пероральные препараты фторурацила или эндокринную терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата;

   Прошли паллиативную локальную терапию для нецелевых поражений в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата;

   Получали неспецифическую иммуномодулирующую терапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин, фактор некроза опухоли и т.д.) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;

   Получали китайские травяные лекарства или патентованные китайские лекарства с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

3. Пациенты, которые получали противоопухолевые вакцины или живые вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или которые планируют получать такие вакцины в период исследования.
4. Пациенты, которые получали системную терапию кортикостероидами (> 10 мг/день дексаметазона или эквивалентная доза) или другими иммуносупрессивными препаратами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Однако местные применения (например, мази, глазные капли, ингаляторы или назальные спреи) разрешены при условии, что дозировка не превышает рекомендуемую дозу в инструкции по применению и нет признаков системного воздействия.
5. Пациенты с историей острого или хронического панкреатита.
6. Пациенты с метастазами в головной мозг и/или карциноматозным менингитом (за исключением пациентов с метастазами в головной мозг, которые были адекватно пролечены, оставались стабильными в течение по крайней мере 3 месяцев до скрининга, все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, не показывают признаков новых или увеличивающихся метастазов и прекратили лучевую терапию, хирургическое вмешательство или стероидную терапию по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата).
7. Пациенты со сдавлением спинного мозга, которое не было радикально пролечено хирургическим путем и/или лучевой терапией.

8. Пациенты с историей или признаками значительных сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь:

   История инфаркта миокарда, коронарной ангиопластики или шунтирования, порока сердца или ремонта клапанов, клинически значимых аритмий, требующих лечения, нестабильной стенокардии, транзиторной ишемической атаки, цереброваскулярного инсульта и т.д.;

   Застойная сердечная недостаточность, классифицируемая как III или IV класс по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

9. Пациенты с клинически значимыми аномалиями при обследовании 12-канальной ЭКГ во время скрининга, включая, но не ограничиваясь тяжелыми аритмиями, удлинением интервала QT (QTcF: > 450 мс для мужчин, > 470 мс для женщин; интервал QT рассчитывается с использованием формулы Фридеричи); или наличие любого состояния, которое может увеличить риск удлинения QT, такого как известная история удлинения QTc, врожденный синдром удлиненного QT, синдром Бругада, пируэтная тахикардия, неконтролируемые электролитные нарушения (например, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия и т.д.).
10. Пациенты с гипертонией, не контролируемой антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление > 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт.ст.).

11. Пациенты с наличием персистирующей или активной инфекции, которая остается плохо контролируемой несмотря на медикаментозное лечение, включая, но не ограничиваясь:

    Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и количественное определение дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита B (HBV ДНК) ≥ верхний предел нормы (ВПН);

    Положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV-Ab) и рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C (HCV РНК) ≥ ВПН;

    Примечание: Тестирование на HBV-ДНК требуется только для пациентов с положительным HBsAg; тестирование на HCV-РНК требуется только для пациентов с положительными HCV-Ab.

12. Пациенты с существующими аутоиммунными заболеваниями или связанными симптомами, или историей аутоиммунных заболеваний, иммунодефицитных заболеваний (например, лейкемия, ВИЧ и т.д.), или историей трансплантации органов.
13. Пациенты с активной, неконтролируемой системной инфекцией (например, бактериальной, вирусной или грибковой) несмотря на оптимальную терапию.
14. Пациенты с историей или текущим интерстициальным заболеванием легких, фиброзом легких, лекарственным интерстициальным пневмонитом или радиационным пневмонитом, требующим лечения стероидами.
15. Пациенты с умеренным или большим плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующим фармакологического или медицинского вмешательства.
16. Пациенты, у которых были другие злокачественные новообразования (за исключением радикально излеченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточного рака, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки и т.д.) в течение 5 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением опухоли, лечащейся в данном исследовании.
17. Пациенты, которые перенесли крупное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до скрининга и не полностью восстановились, или которые планируют пройти крупное хирургическое вмешательство во время участия в данном исследовании (за исключением амбулаторных операций, которые, по мнению исследователя, не влияют на безопасность пациентов или исходы испытания).
18. Пациенты с неконтролируемой тошнотой, рвотой, неспособностью нормально глотать или с хроническими желудочно-кишечными заболеваниями, желудочно-кишечной непроходимостью или другими состояниями, которые могут повлиять на введение и абсорбцию исследуемого препарата.
19. Пациенты с задокументированной историей психических расстройств, или историей злоупотребления психотропными препаратами, злоупотребления наркотиками или алкоголем.
20. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
21. Пациенты, которые участвовали в любом другом клиническом испытании лекарственных средств или получали другие исследуемые терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (или в течение 5 периодов полувыведения другого исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) (за исключением пациентов, участвующих только в фазе наблюдения за общей выживаемостью исследования).
22. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является неподходящим для участия в данном клиническом испытании.