Eine klinische Studie der Phase Ⅰ mit GEN-725-Tabletten bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Verstehen und freiwillig unterzeichnen der Einwilligungserklärung (ICF).
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.

3. Probanden müssen folgende Kriterien erfüllen:

   a) Diagnose von fortgeschrittenen soliden Tumoren durch Histologie oder Zytologie, die nach Standardtherapie progredient sind, Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie aufweisen, keine Standardtherapie verfügbar ist oder vom Prüfarzt als ungeeignet für Standardtherapie eingestuft werden. Tumortypen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: NSCLC, HCC, CRC, Blasenkrebs, Brustkrebs etc.; UND b) Zeit seit vorheriger Anti-PD-1/PD-L1 monoklonaler Antikörper-Monotherapie oder Kombinationstherapie bis zum Rezidiv/Progress ist ≥ 6 Monate.

4. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion (RECIST v1.1 Kriterien).
5. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1.
6. Für HCC-Patienten muss Child-Pugh-Klasse A oder B vorliegen, ohne hepatische Enzephalopathie.
7. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.
8. Toxizitäten von vorherigen Behandlungen (außer Alopezie und Pigmentierung) haben sich alle auf Grad 1 oder normale Werte erholt.

9. Ausreichende Organfunktion, die alle folgenden Laborergebnisse vor Studieneinschluss erfüllt:

   • Hämatologie: ANC ≥ 1,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 75×10^9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L;
   • Leberfunktion: Serumbilirubin ≤ 1,5×obere Grenze des Normalbereichs (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN, oder bei Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5×ULN;
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN, Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min;
   • Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5, Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN;
   • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
10. Probanden mit Fortpflanzungspotential (einschließlich Ehepartner männlicher Probanden) haben keinen Plan für Schwangerschaft oder Samenspende vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis und sind bereit, mindestens eine effektive Verhütungsmethode zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit allergischen Reaktionen in der Anamnese auf GEN-725-Tabletten oder auf Wirk- oder Hilfsstoffe von Arzneimitteln mit ähnlicher chemischer Struktur oder derselben Klasse.

2. Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   Haben innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine systemische Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Wirkstoffe etc.) erhalten;

   Haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine hormonelle Antitumortherapie, kleine Molekül-Zieltherapie, orale Fluorouracil-Medikamente oder endokrine Therapie erhalten;

   Haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine palliative lokale Therapie für Nicht-Zielläsionen erhalten;

   Haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine unspezifische immunmodulatorische Therapie (z.B. Interleukin, Interferon, Thymosin, Tumornekrosefaktor etc.) erhalten;

   Haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats chinesische Kräuter oder patentierte chinesische Arzneimittel mit Antitumormedikation erhalten.

3. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats Antitumourimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe erhalten haben oder planen, solche Impfstoffe während der Studienzeit zu erhalten.
4. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine systemische Therapie mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Dexamethason oder äquivalente Dosis) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erhalten haben. Topische Anwendungen (z.B. Salben, Augentropfen, Inhalations- oder Nasensprays) sind jedoch erlaubt, sofern die Dosierung die empfohlene Dosis in der Gebrauchsinformation nicht überschreitet und keine Anzeichen systemischer Exposition vorliegen.
5. Probanden mit akuter oder chronischer Pankreatitis in der Anamnese.
6. Probanden mit Hirnmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis (außer solche mit Hirnmetastasen, die adäquat behandelt wurden, mindestens 3 Monate vor Screening stabil blieben, alle neurologischen Symptome auf Basiswerte zurückgekehrt sind, keine Evidenz für neue oder vergrößerte Metastasen zeigen und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats Strahlentherapie, Chirurgie oder Steroidtherapie eingestellt haben).
7. Probanden mit Rückenmarkkompression, die nicht radikal chirurgisch und/oder strahlentherapeutisch behandelt wurde.

8. Probanden mit Anamnese oder Evidenz signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor Screening, einschließlich aber nicht beschränkt auf:

   Anamnese von Myokardinfarkt, koronarer Angioplastie oder Bypass-Operation, Klappenerkrankung oder Klappenreparatur, klinisch signifikante Arrhythmien requiring Behandlung, instabile Angina, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall etc.;

   Kongestive Herzinsuffizienz klassifiziert als Klasse III oder IV nach New York Heart Association (NYHA) Kriterien.

9. Probanden mit klinisch signifikanten Abnormalitäten in der 12-Kanal-EKG-Untersuchung während Screening, einschließlich aber nicht beschränkt auf schwere Arrhythmien, verlängertes QT-Intervall (QTcF: > 450 ms für Männer, > 470 ms für Frauen; QTc-Intervall berechnet mit Fridericia-Formel); oder Vorhandensein jeglicher Kondition, die das Risiko für QT-Verlängerung erhöhen kann, wie bekannte Anamnese von QTc-Verlängerung, angeborenes Long-QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, Torsades de pointes, unkontrollierte Elektrolytstörungen (z.B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie etc.).
10. Probanden mit durch Antihypertensiva unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).

11. Probanden mit persistierender oder aktiver Infektion, die trotz Medikation schlecht kontrolliert bleibt, einschließlich aber nicht beschränkt auf:

    Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und Hepatitis B Virus (HBV) Desoxyribonukleinsäure (DNA) Quantifizierung ≥ obere Grenze des Normalbereichs (ULN);

    Hepatitis C Virus Antikörper (HCV-Ab) positiv und Hepatitis C Virus (HCV) Ribonukleinsäure (RNA) ≥ ULN;

    Hinweis: HBV-DNA-Testung ist nur für HBsAg-positive Probanden erforderlich; HCV-RNA-Testung ist nur für HCV-Ab-positive Probanden erforderlich.

12. Probanden mit bestehenden Autoimmunerkrankungen oder verwandten Symptomen, oder Anamnese von Autoimmunerkrankungen, Immundefizienzerkrankungen (z.B. Leukämie, HIV etc.), oder Anamnese von Organtransplantation.
13. Probanden mit aktiver, unkontrollierter systemischer Infektion (z.B. bakteriell, viral oder fungal) trotz optimaler Therapie.
14. Probanden mit Anamnese oder aktueller interstitieller Lungenerkrankung, Lungenfibrose, medikamenteninduzierter interstitieller Pneumonie oder Strahlenpneumonitis requiring Steroidbehandlung.
15. Probanden mit mittlerem bis großem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die pharmakologische oder medizinische Intervention erfordern.
16. Probanden, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis des Prüfpräparats andere Malignome hatten (außer radikal geheiltes Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ etc.), außer dem in dieser Studie behandelten Tumor.
17. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor Screening größere Operationen hatten und nicht vollständig genesen sind, oder die planen, während der Studienteilnahme größere Operationen durchzuführen (außer ambulante Operationen, die vom Prüfarzt als ohne Einfluss auf Probandensicherheit oder Studienergebnisse eingestuft werden).
18. Probanden mit unkontrollierbarer Übelkeit, Erbrechen, Unfähigkeit normal zu schlucken, oder solche mit chronischen gastrointestinalen Erkrankungen, gastrointestinaler Obstruktion oder anderen Konditionen, die die Verabreichung und Absorption des Prüfpräparats beeinflussen können.
19. Probanden mit dokumentierter Anamnese psychiatrischer Störungen, oder Anamnese von psychotropem Drogenmissbrauch, Drogenmissbrauch oder Alkoholmissbrauch.
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines anderen Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist) an anderen Arzneimittelstudien teilgenommen haben oder andere Prüftherapien erhalten (außer Patienten, die nur an der Überlebensnachbeobachtungsphase einer Studie teilnehmen).
22. Jegliche andere Kondition, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Teilnahme an dieser klinischen Studie erachtet wird.