Un Estudio Clínico de Fase Ⅰ de las Tabletas GEN-725 en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado (FCI).
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, independientemente del género.

3. Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios:

   a) Diagnosticados mediante histología o citología con tumores sólidos avanzados que han progresado después del tratamiento estándar, son intolerantes al tratamiento estándar, no disponen de tratamiento estándar o son considerados por el investigador como no aptos para el tratamiento estándar. Los tipos de tumores incluyen, entre otros: CPCNP, CHC, CCR, cáncer de vejiga, cáncer de mama, etc.; Y b) El tiempo transcurrido desde la monoterapia previa con anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 o terapia combinada hasta la recidiva/progresión es ≥ 6 meses.

4. Presencia de al menos una lesión medible (criterios RECIST v1.1).
5. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.
6. Para pacientes con CHC, deben tener clase A o B de Child-Pugh, sin encefalopatía hepática.
7. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses.
8. Las toxicidades de tratamientos previos (excepto alopecia y pigmentación) se han recuperado todas hasta el Grado 1 o niveles normales.

9. Función orgánica adecuada, cumpliendo todos los siguientes resultados de laboratorio previos al reclutamiento:

   • Hematología: ANC ≥ 1,5×10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 75×10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L;
   • Función hepática: Bilirrubina sérica ≤ 1,5×límite superior de lo normal (LSN), Aspartato aminotransferasa (AST) y Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5×LSN, o si hay metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5×LSN;
   • Función renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5×LSN, Aclaramiento de creatinina (calculado por fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
   • Función de coagulación: Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5, Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5×LSN;
   • Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
10. Los sujetos con potencial reproductivo (incluyendo cónyuges de sujetos masculinos) no tienen planes de embarazo o donación de esperma desde el cribado hasta 6 meses después de la última dosis, y están dispuestos a utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas a las tabletas GEN-725 o a excipientes activos o inactivos de fármacos con estructuras químicas similares o de la misma clase.

2. Sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

   Haber recibido terapia antitumoral sistémica (incluyendo quimioterapia, inmunoterapia, agentes biológicos, etc.) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) previas a la primera dosis del fármaco en investigación;

   Haber recibido terapia hormonal antitumoral, terapia dirigida con moléculas pequeñas, fármacos de fluorouracilo oral o terapia endocrina dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en investigación;

   Haber sido sometidos a terapia local paliativa para lesiones no diana dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en investigación;

   Haber recibido terapia inmunomoduladora no específica (p. ej., interleucina, interferón, timosina, factor de necrosis tumoral, etc.) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en investigación;

   Haber recibido medicamentos a base de hierbas chinas o medicamentos patentados chinos con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en investigación.

3. Sujetos que han recibido vacunas antitumorales o vacunas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en investigación, o que planean recibir dichas vacunas durante el período de estudio.
4. Sujetos que han recibido terapia sistémica con corticosteroides (> 10 mg/día de dexametasona o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en investigación. Sin embargo, se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., pomadas, colirios, inhaladores o aerosoles nasales), siempre que la dosis no exceda la dosis recomendada en la información de prescripción y no haya signos de exposición sistémica.
5. Sujetos con antecedentes de pancreatitis aguda o crónica.
6. Sujetos con metástasis cerebrales y/o meningitis carcinomatosa (excepto aquellos con metástasis cerebrales que han sido tratadas adecuadamente, han permanecido estables durante al menos 3 meses antes del cribado, todos los síntomas neurológicos han vuelto a los niveles basales, no muestran evidencia de metástasis nuevas o en crecimiento, y han cesado la radioterapia, cirugía o terapia con esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco en investigación).
7. Sujetos con compresión medular que no ha sido tratada radicalmente mediante cirugía y/o radioterapia.

8. Sujetos con antecedentes o evidencia de enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 6 meses previos al cribado, incluyendo pero no limitado a:

   Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia coronaria o cirugía de bypass, valvulopatía o reparación valvular, arritmias clínicamente significativas que requieren tratamiento, angina inestable, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, etc.;

   Insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como Clase III o IV según los criterios de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA).

9. Sujetos con anomalías clínicamente significativas en el examen de ECG-12 durante el cribado, incluyendo pero no limitado a arritmias graves, intervalo QT prolongado (QTcF: > 450 ms para hombres, > 470 ms para mujeres; intervalo QTc calculado usando la fórmula de Fridericia); o la presencia de cualquier condición que pueda aumentar el riesgo de prolongación del QT, como antecedentes conocidos de prolongación del QTc, síndrome de QT largo congénito, síndrome de Brugada, torsades de pointes, alteraciones electrolíticas no controladas (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, etc.).
10. Sujetos con hipertensión no controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg).

11. Sujetos con presencia de infección persistente o activa que permanece mal controlada a pesar de la medicación, incluyendo pero no limitado a:

    Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y cuantificación de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ el límite superior de lo normal (LSN);

    Anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC-Ac) positivo y ARN del virus de la hepatitis C (VHC) ≥ LSN;

    Nota: La prueba de ADN-VHB solo es necesaria para sujetos HBsAg positivos; La prueba de ARN-VHC solo es necesaria para sujetos VHC-Ac positivos.

12. Sujetos con enfermedades autoinmunes existentes o síntomas relacionados, o antecedentes de enfermedades autoinmunes, enfermedades de inmunodeficiencia (p. ej., leucemia, VIH, etc.), o antecedentes de trasplante de órganos.
13. Sujetos con infección sistémica activa y no controlada (p. ej., bacteriana, viral o fúngica) a pesar de la terapia óptima.
14. Sujetos con antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial actual, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial inducida por fármacos o neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides.
15. Sujetos con derrame pleural moderado a grande, derrame pericárdico o ascitis que requiera intervención farmacológica o médica.
16. Sujetos que han tenido otras neoplasias malignas (excepto carcinoma de células basales de la piel curado radicalmente, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino, etc.) dentro de los 5 años previos a la primera dosis del fármaco en investigación, excepto el tumor que se está tratando en este estudio.
17. Sujetos que se han sometido a cirugía mayor dentro de los 3 meses previos al cribado y no se han recuperado completamente, o que planean someterse a cirugía mayor durante la participación en este estudio (excepto cirugías ambulatorias consideradas por el investigador sin impacto en la seguridad del sujeto o los resultados del ensayo).
18. Sujetos con náuseas incontrolables, vómitos, incapacidad para tragar normalmente, o aquellos con enfermedades gastrointestinales crónicas, obstrucción gastrointestinal u otras condiciones que puedan afectar la administración y absorción del fármaco en investigación.
19. Sujetos con antecedentes documentados de trastornos psiquiátricos, o antecedentes de abuso de fármacos psicotrópicos, abuso de drogas o abuso de alcohol.
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
21. Sujetos que han participado en cualquier otro ensayo clínico con fármacos o están recibiendo otras terapias en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en investigación (o dentro de 5 vidas medias de otro fármaco en investigación, lo que sea más largo) (excepto pacientes que participan solo en la fase de seguimiento de supervivencia global de un estudio).
22. Cualquier otra condición considerada por el investigador como inapropiada para la participación en este ensayo clínico.