Egy GEN-725 tabletták III. fázisú klinikai vizsgálata előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél

Bevezetési kritériumok:

1. Megértse és önkéntesen aláírja a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot (ICF).
2. Életkor ≥ 18 év és ≤ 75 év, nemtől függetlenül.

3. A vizsgálati alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

   a) Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, előrehaladott szolid tumorok, amelyek a szabványos kezelés után progressziót mutattak, intoleránsak a szabványos kezelésre, nincs számukra elérhető szabványos kezelés, vagy a vizsgálatvezető szerint nem alkalmasak a szabványos kezelésre. A tumortípusok közé tartoznak, de nem kizárólagosan: NSCLC, HCC, CRC, hólyagrák, emlőrák stb.; ÉS b) Az előző anti-PD-1/PD-L1 monoklonális antitest monoterápiától vagy kombinált kezeléstől a recidíváig/progresszióig eltelt idő ≥ 6 hónap.

4. Legalább egy mérhető áttét jelenléte (RECIST v1.1 kritériumok).
5. ECOG teljesítményállapot pontszám 0 vagy 1.
6. HCC betegek esetén Child-Pugh A vagy B osztályú májműködés, májencephalopathia nélkül.
7. Várható élettartam ≥ 3 hónap.
8. A korábbi kezelések toxicitásai (kivéve a hajhullást és pigmentációt) mind visszaálltak 1. fokozatra vagy normális szintre.

9. Megfelelő szervfunkció, amely a bevonás előtti laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek mindegyikét teljesíti:

   • Hematológia: ANC ≥ 1,5×10^9/L, thrombocyta szám ≥ 75×10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L;
   • Májfunkció: Szerum bilirubin ≤ 1,5×normál felső határérték (ULN), Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5×ULN, vagy májáttétek esetén AST és ALT ≤ 5×ULN;
   • Vesefunkció: Szerum kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN, kreatinin clearance (Cockcroft-Gault formula szerint számolva) ≥ 60 mL/perc;
   • Véralvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5, Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5×ULN;
   • Szívfunkció: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%.
10. A szaporodási potenciállal rendelkező alanyok (beleértve a férfi alanyok házastársait) nem terveznek terhességet vagy spermadonációt a szűréstől a vizsgálati szer utolsó adagját követő 6 hónapig, és hajlandóak legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni.

Kizárási kritériumok:

1. Alanyok, akiknek allergiás reakciójuk volt a GEN-725 tablettákra, vagy hasonló kémiai szerkezetű vagy azonos osztályba tartozó gyógyszerek aktív vagy inaktív segédanyagaira.

2. Alanyok, akik megfelelnek a következő kritériumok bármelyikének:

   Rendszeres antiumor terápiát kaptak (beleértve kemoterápiát, immunterápiát, biológiai agenseket stb.) a vizsgálati szer első adagjától számított 4 héten vagy 5 felezési időn belül (attól függően, hogy melyik a hosszabb);

   Hormonális antiumor kezelést, kis molekulájú célzott terápiát, orális fluorouracilszármazékokat vagy endokrin terápiát kaptak a vizsgálati szer első adagjától számított 2 héten belül;

   Nem célzott áttétek palliatív lokális kezelésén estek át a vizsgálati szer első adagjától számított 2 héten belül;

   Nem specifikus immunmoduláns terápiát kaptak (pl. interleukin, interferon, timoszín, tumor necrosis faktor stb.) a vizsgálati szer első adagjától számított 4 héten belül;

   Antiumor hatású kínai gyógynövényeket vagy kínai hatóanyagú készítményeket használtak a vizsgálati szer első adagjától számított 2 héten belül.

3. Alanyok, akik antitumor vakcinát vagy élő oltóanyagot kaptak a vizsgálati szer első adagjától számított 4 héten belül, vagy akik ilyen oltások beadását tervezik a vizsgálati időszak alatt.
4. Alanyok, akik szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg/nap dexamethazon vagy ekvivalens dózis) vagy más immunszuppresszív gyógyszerkezelést kaptak a vizsgálati szer első adagjától számított 4 héten belül. Megengedettek a lokális alkalmazások (pl. kenőcsök, szemcseppek, inhalálók vagy orrspray-k), feltéve, hogy a dózis nem haladja meg a betegtájékoztatóban ajánlott mennyiséget és nincs jele szisztémás expozíciónak.
5. Alanyok akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás anamnézissel.
6. Alanyok agyi áttétekkel és/vagy carcinomatosus meningitis-szel (kivéve azokat, akiknél az agyi áttétek megfelelően kezelve lettek, legalább 3 hónapig stabilak voltak a szűrés előtt, minden neurológiai tünet visszaállt a kiindulási szintre, nincs bizonyíték új vagy megnövekedett áttétekre, és beszüntették a sugárkezelést, műtétet vagy szteroid kezelést legalább 4 héttel a vizsgálati szer első adagja előtt).
7. Alanyok, akiknél a gerincvelő-nyomás radikálisan nem kezelt műtéti és/vagy sugárterápiával.

8. Alanyok, akiknél a szűrés előtti 6 hónapban jelentős szív- és érrendszeri betegség anamnézise vagy jelei voltak, beleértve, de nem kizárólagosan:

   Myocardialis infarctus, koszorúér-bővítés vagy bypass műtét, szívbillentyűbetegség vagy billentyűjavítás, klinikailag jelentős kezelést igénylő szívritmuszavar, instabil angina pectoris, átmeneti ischaemiás attackus, cerebrovasculáris esemény stb. anamnézise;

   New York Heart Association (NYHA) szerint III. vagy IV. osztályú congestív szívelégtelenség.

9. Alanyok, akiknél a szűrés során végzett 12-csatornás EKG-vizsgálat klinikailag jelentős eltéréseket mutat, beleértve, de nem kizárólagosan: súlyos szívritmuszavarok, meghosszabbodott QT-intervallum (QTcF: férfiaknál > 450 ms, nőknél > 470 ms; QTc-intervallum Fridericia-képlettel számolva); vagy bármilyen olyan állapot, amely növelheti a QT-megnyúlás kockázatát, mint például ismert QT-megnyúlás anamnézise, veleszületett hosszú QT-szindróma, Brugada-szindróma, torsades de pointes, kontrollálatlan elektrolit-zavarok (pl. hipokalcemia, hipokáliémia, hipomagnéziaemia stb.).
10. Alanyok, akiknél a hypertonia nem kontrollálható antihypertenzív gyógyszerrel (szisztolés vérnyomás > 160 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 mmHg).

11. Alanyok, akiknél tartós vagy aktív fertőzés van, amely gyógyszeres kezelés ellenére is rosszul kontrollált, beleértve, de nem kizárólagosan:

    Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív és hepatitis B vírus (HBV) deoxyribonukleinsav (DNS) kvantifikáció ≥ a normál felső határérték (ULN);

    Hepatitis C vírus antitest (HCV-Ab) pozitív és hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) ≥ ULN;

    Megjegyzés: HBV-DNS vizsgálat csak HBsAg pozitív alanyoknál szükséges; HCV-RNS vizsgálat csak HCV-Ab pozitív alanyoknál szükséges.

12. Alanyok autoimmun betegséggel vagy kapcsolódó tünetekkel, vagy autoimmun betegség, immunhiányos betegség (pl. leukémia, HIV stb.) anamnézissel, vagy szervátültetés anamnézissel.
13. Alanyok aktív, kontrollálatlan szisztémás fertőzéssel (pl. baktériumos, vírusos vagy gombás) optimális terápia mellett is.
14. Alanyok intersticiális tüdőbetegség, tüdőfibrózis, gyógyszer által kiváltott intersticiális pneumonia vagy sugár pneumonitis anamnézissel vagy jelenlegi megbetegedéssel, amely szteroid kezelést igényel.
15. Alanyok közepes vagy nagy mennyiségű mellkahártya-víz, szívburok-víz vagy hasi vízzel, amely gyógyszeres vagy orvosi beavatkozást igényel.
16. Alanyok, akiknél más malignus megbetegedés volt (kivéve radikálisan gyógyított bőr basalisejtes carcinomája, planocelluláris carcinoma, felszíni hólyagrák, méhnyakrák in situ stb.) a vizsgálati szer első adagjától számított 5 éven belül, kivéve a jelen vizsgálatban kezelt tumort.
17. Alanyok, akik nagyobb műtéten estek át a szűrés előtti 3 hónapban és nem gyógyultak teljesen, vagy akik nagyobb műtétet terveznek a vizsgálatban való részvétel alatt (kivéve a vizsgálatvezető által a betegbiztonságra vagy a vizsgálati eredményekre nincs hatással járó ambuláns beavatkozásokat).
18. Alanyok kontrollálhatatlan hányingerrel, hányással, normál nyeléssel, vagy krónikus gasztrointesztinális betegséggel, gasztrointesztinális obstrukcióval, vagy más olyan állapottal, amely befolyásolhatja a vizsgálati szer beadását és felszívódását.
19. Alanyok pszichiátriai betegség dokumentált anamnézissel, vagy pszichotrop gyógyszerrel, kábítószerekkel vagy alkohollal való visszaélés anamnézissel.
20. Terhes vagy szoptató nők.
21. Alanyok, akik részt vettek bármely más gyógyszer klinikai vizsgálatban, vagy más vizsgálati terápiát kapnak a vizsgálati szer első adagjától számított 4 héten belül (vagy egy másik vizsgálati szer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb) (kivéve azokat a betegeket, akik csak egy vizsgálat teljes túlélési követési szakaszában vesznek részt).
22. Bármely más olyan állapot, amelyet a vizsgálatvezető a klinikai vizsgálatban való részvételre alkalmatlannak ítél.