Fáze Ⅰ klinické studie tablet GEN-725 u pacientů s pokročilými solidními tumory

Kriteria zařazení:

1. Rozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas (ICF).
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, bez ohledu na pohlaví.

3. Subjekty musí splňovat následující kritéria:

   a) Diagnostikovány histologií nebo cytologií s pokročilými solidními nádory, které progresovaly po standardní léčbě, jsou intoleratní ke standardní léčbě, nemají k dispozici standardní léčbu, nebo jsou posouzeny vyšetřovatelem jako nevhodné pro standardní léčbu. Typy nádorů zahrnují, ale nejsou omezeny na: NSCLC, HCC, CRC, karcinom močového měchýře, karcinom prsu atd.; A b) Doba od předchozí monoterapie anti-PD-1/PD-L1 monoklonální protilátkou nebo kombinované terapie do recidivy/progrese je ≥ 6 měsíců.

4. Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska (kritéria RECIST v1.1).
5. Skóre výkonnostního stavu ECOG 0 nebo 1.
6. Pro pacienty s HCC musí mít Child-Pugh třídu A nebo B, bez jaterní encefalopatie.
7. Předpokládaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
8. Toxicity z předchozích léčeb (kromě alopecie a pigmentace) se všechny zotavily na stupeň 1 nebo normální úrovně.

9. Dostatečná funkce orgánů, splňující všechny následující výsledky laboratorních testů před zařazením:

   • Hematologie: ANC ≥ 1,5×10^9/l, počet trombocytů ≥ 75×10^9/l, hemoglobin ≥ 90 g/l;
   • Funkce jater: Sérový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normálu (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN, nebo pokud jsou přítomny jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 5×ULN;
   • Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN, clearance kreatininu (vypočtená Cockcroft-Gaultovým vzorcem) ≥ 60 ml/min;
   • Srážlivost krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN;
   • Funkce srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
10. Subjekty s reprodukčním potenciálem (včetně manželek mužských subjektů) nemají plán na těhotenství nebo darování spermií od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce a jsou ochotny používat alespoň jednu účinnou metodu antikoncepce.

Kriteria vyloučení:

1. Subjekty s anamnézou alergických reakcí na tablety GEN-725 nebo na aktivní nebo neaktivní pomocné látky léčiv s podobnou chemickou strukturou nebo stejné třídy.

2. Subjekty, které splňují kterékoliv z následujících kritérií:

   Obdržely systémovou protinádorovou terapii (včetně chemoterapie, imunoterapie, biologických látek atd.) do 4 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší) před první dávkou zkoumaného léčiva;

   Obdržely hormonální protinádorovou terapii, terapii malými molekulami, perorální fluorouracilové léky nebo endokrinní terapii do 2 týdnů před první dávkou zkoumaného léčiva;

   Podstoupily paliativní lokální terapii pro necilové léze do 2 týdnů před první dávkou zkoumaného léčiva;

   Obdržely nespecifickou imunomodulační terapii (např. interleukin, interferon, thymosin, tumor nekrotizující faktor atd.) do 4 týdnů před první dávkou zkoumaného léčiva;

   Obdržely čínské bylinné léky nebo patentované čínské léky s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou zkoumaného léčiva.

3. Subjekty, které obdržely protinádorové vakcíny nebo živé vakcíny do 4 týdnů před první dávkou zkoumaného léčiva, nebo které plánují obdržet takové vakcíny během studie.
4. Subjekty, které obdržely systémovou terapii kortikosteroidy (> 10 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentní dávka) nebo jiné imunosupresivní léky do 4 týdnů před první dávkou zkoumaného léčiva. Nicméně, topické aplikace (např. masti, oční kapky, inhalační nebo nosní spreje) jsou povoleny, za předpokladu, že dávkování nepřekračuje doporučenou dávku v příbalové informaci a nejsou známky systémové expozice.
5. Subjekty s anamnézou akutní nebo chronické pankreatitidy.
6. Subjekty s metastázami do mozku a/nebo karcinomatózní meningitidou (kromě těch s metastázami do mozku, které byly adekvátně léčeny, zůstaly stabilní alespoň 3 měsíce před screeningem, všechny neurologické příznaky se vrátily na výchozí úroveň, nevykazují známky nových nebo rostoucích metastáz a ukončily radioterapii, chirurgický zákrok nebo steroidní terapii alespoň 4 týdny před první dávkou zkoumaného léčiva).
7. Subjekty s kompresí míchy, která nebyla radikálně léčena chirurgicky a/nebo radioterapií.

8. Subjekty s anamnézou nebo důkazy významného kardiovaskulárního onemocnění do 6 měsíců před screeningem, včetně, ale neomezeně na:

   Anamnéza infarktu myokardu, koronární angioplastiky nebo bypassu, chlopenního srdečního onemocnění nebo opravy chlopně, klinicky významné arytmie vyžadující léčbu, nestabilní anginy pectoris, přechodné ischemické ataky, cévní mozkové příhody atd.;

   Městnavé srdeční selhání klasifikované jako třída III nebo IV podle kritérií Newyorské srdeční asociace (NYHA).

9. Subjekty s klinicky významnými abnormalitami při vyšetření 12-svodovým EKG během screeningu, včetně, ale neomezeně na závažné arytmie, prodloužený QT interval (QTcF: > 450 ms pro muže, > 470 ms pro ženy; QTc interval vypočtený pomocí Fridericiova vzorce); nebo přítomnost jakéhokoliv stavu, který může zvýšit riziko prodloužení QT, jako je známá anamnéza prodloužení QTc, vrozený dlouhý QT syndrom, Brugadův syndrom, torsades de pointes, nekontrolované poruchy elektrolytů (např. hypokalcemie, hypokalemie, hypomagnezemie atd.).
10. Subjekty s hypertenzí nekontrolovanou antihypertenzivy (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).

11. Subjekty s přítomností přetrvávající nebo aktivní infekce, která zůstává špatně kontrolovaná navzdory medikaci, včetně, ale neomezeně na:

    Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a kvantifikace deoxyribonukleové kyseliny viru hepatitidy B (HBV DNA) ≥ horní hranice normálu (ULN);

    Pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV-Ab) a ribonukleová kyselina viru hepatitidy C (HCV RNA) ≥ ULN;

    Poznámka: Testování HBV-DNA je vyžadováno pouze pro HBsAg pozitivní subjekty; testování HCV-RNA je vyžadováno pouze pro HCV-Ab pozitivní subjekty.

12. Subjekty s existujícími autoimunitními onemocněními nebo souvisejícími příznaky, nebo anamnézou autoimunitních onemocnění, imunodeficienčních onemocnění (např. leukemie, HIV atd.), nebo anamnézou transplantace orgánů.
13. Subjekty s aktivní, nekontrolovanou systémovou infekcí (např. bakteriální, virovou nebo plísňovou) navzdory optimální terapii.
14. Subjekty s anamnézou nebo současným intersticiálním plicním onemocněním, plicní fibrózou, léky indukovanou intersticiální pneumonií nebo radiační pneumonitidou vyžadující steroidní léčbu.
15. Subjekty se středním až velkým pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím farmakologický nebo lékařský zásah.
16. Subjekty, které měly jiné malignity (kromě radikálně vyléčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního hrdla atd.) do 5 let před první dávkou zkoumaného léčiva, kromě nádoru léčeného v této studii.
17. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok do 3 měsíců před screeningem a nejsou plně zotaveny, nebo které plánují podstoupit větší chirurgický zákrok během účasti v této studii (kromě ambulantních zákroků posouzených vyšetřovatelem jako bez vlivu na bezpečnost subjektu nebo výsledky studie).
18. Subjekty s nekontrolovatelnou nevolností, zvracením, neschopností normálně polykat, nebo ty s chronickými gastrointestinálními onemocněními, gastrointestinální obstrukcí nebo jinými stavy, které mohou ovlivnit podání a absorpci zkoumaného léčiva.
19. Subjekty s dokumentovanou anamnézou psychiatrických poruch, nebo anamnézou zneužívání psychotropních látek, zneužívání drog nebo alkoholu.
20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
21. Subjekty, které se účastnily jakéhokoliv jiného klinického hodnocení léčiv nebo přijímají jiné vyšetřované terapie do 4 týdnů před první dávkou zkoumaného léčiva (nebo do 5 poločasů rozpadu jiného vyšetřovaného léčiva, podle toho, co je delší) (s výjimkou pacientů účastnících se pouze fáze sledování celkového přežití studie).
22. Jakýkoliv jiný stav, který vyšetřovatel považuje za nevhodný pro účast v tomto klinickém hodnocení.