En fase Ⅰ klinisk undersøgelse af GEN-725 tabletter hos patienter med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forstå og frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring (ICF).
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år, uanset køn.

3. Deltagere skal opfylde følgende kriterier:

   a) Diagnosticeret ved histologi eller cytologi med fremskredne solide tumorer, der har progresseret efter standardbehandling, er intolerante over for standardbehandling, ikke har tilgængelig standardbehandling, eller vurderes af undersøgeren som uegnede til standardbehandling. Tumortyper inkluderer, men er ikke begrænset til: NSCLC, HCC, CRC, blærecancer, brystkræft osv.; OG b) Tid siden tidligere anti-PD-1/PD-L1 monoklonal antistof monoterapi eller kombinationsbehandling til recidiv/progression er ≥ 6 måneder.

4. Forekomst af mindst én målebar læsion (RECIST v1.1 kriterier).
5. ECOG performance status score på 0 eller 1.
6. For HCC-patienter skal have Child-Pugh klasse A eller B, uden hepatisk encefalopati.
7. Forventet overlevelsetid ≥ 3 måneder.
8. Toksiciteter fra tidligere behandlinger (undtagen hårtab og pigmentering) er alle vendt tilbage til grad 1 eller normale niveauer.

9. Tilstrækkelig organfunktion, der opfylder alle følgende laboratorieresultater før inkludering:

   • Hematologi: ANC ≥ 1,5×10^9/L, trombocytantal ≥ 75×10^9/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L;
   • Leverfunktion: Serum bilirubin ≤ 1,5×øvre normalgrænse (ULN), aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN, eller hvis levermetastaser er til stede, AST og ALT ≤ 5×ULN;
   • Nyre funktion: Serum kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN, kreatinin clearance (beregnet ved Cockcroft-Gault formel) ≥ 60 mL/min;
   • Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN;
   • Hjertefunktion: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
10. Deltagere med reproduktivt potentiale (inklusive ægtefæller til mandlige deltagere) har ingen planer om graviditet eller sæddonation fra screening til 6 måneder efter sidste dosis, og er villige til at anvende mindst én effektiv præventionsmetode.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagere med historie for allergiske reaktioner over for GEN-725 tabletter eller over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i lægemidler med lignende kemiske strukturer eller af samme klasse.

2. Deltagere der opfylder et af følgende kriterier:

   Har modtaget systemisk antikancerbehandling (inklusive kemoterapi, immunterapi, biologiske agenser osv.) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst) før første dosis af undersøgelseslægemidlet;

   Har modtaget hormonel antikancerbehandling, lille-molekyle målrettet terapi, orale fluorouracil-lægemidler eller endokrin terapi inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet;

   Har gennemgået palliativ lokalbehandling for ikke-mållæsioner inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet;

   Har modtaget ikke-specifik immunmodulerende behandling (f.eks. interleukin, interferon, thymosin, tumornekrosefaktor osv.) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet;

   Har modtaget kinesiske urter eller patenterede kinesiske lægemidler med antikancer-indikationer inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

3. Deltagere der har modtaget antikancer-vacciner eller levende vacciner inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som planlægger at modtage sådanne vacciner i undersøgelsesperioden.
4. Deltagere der har modtaget systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg/dag dexamethason eller ækvivalent dosis) eller andre immundæmpende lægemidler inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Dog er topikale applikationer (f.eks. salver, øjendråber, inhalationsmidler eller næsespray) tilladt, forudsat at doseringen ikke overstiger den anbefalede dosis i produktresuméet og der ikke er tegn på systemisk eksponering.
5. Deltagere med historie for akut eller kronisk betændelse i bugspytkirtlen.
6. Deltagere med hjerne metastaser og/eller carcinomatøs meningitis (undtagen for dem med hjerne metastaser der er blevet tilstrækkeligt behandlet, har forblevet stabile i mindst 3 måneder før screening, har alle neurologiske symptomer vendt tilbage til basisniveauer, ikke viser tegn på nye eller forstørrede metastaser, og har ophørt med stråleterapi, kirurgi eller steroidbehandling i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet).
7. Deltagere med rygmarvskompression der ikke er blevet radikalt behandlet med kirurgi og/eller stråleterapi.

8. Deltagere med historie eller tegn på signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før screening, inklusive men ikke begrænset til:

   Historie for myokardieinfarkt, koronar angioplastik eller bypass-kirurgi, klapsygdom eller klapreparation, klinisk signifikante arytmier der kræver behandling, ustabil angina pectoris, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke osv.;

   Congestiv hjerteinsufficiens klassificeret som klasse III eller IV efter New York Heart Association (NYHA) kriterier.

9. Deltagere med klinisk signifikante abnormaliteter i 12-ECG-undersøgelsen under screening, inklusive men ikke begrænset til svære arytmier, forlænget QT-interval (QTcF: > 450 ms for mænd, > 470 ms for kvinder; QTc-interval beregnet ved hjælp af Fridericias formel); eller tilstedeværelse af enhver tilstand der kan øge risikoen for QT-forlængelse, såsom kendt historie for QTc-forlængelse, medfødt langt QT-syndrom, Brugada-syndrom, torsades de pointes, ukontrollerede elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypokalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesæmi osv.).
10. Deltagere med hypertension der ikke kontrolleres af antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg).

11. Deltagere med tilstedeværelse af vedvarende eller aktiv infektion der forbliver dårligt kontrolleret trods medicin, inklusive men ikke begrænset til:

    Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv og hepatitis B virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) kvantificering ≥ øvre normalgrænse (ULN);

    Hepatitis C virus antistof (HCV-Ab) positiv og hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) ≥ ULN;

    Bemærk: HBV-DNA-test kræves kun for HBsAg positive deltagere; HCV-RNA-test kræves kun for HCV-Ab positive deltagere.

12. Deltagere med eksisterende autoimmun sygdom eller relaterede symptomer, eller historie for autoimmune sygdomme, immundefekt sygdomme (f.eks. leukæmi, HIV osv.), eller historie for organtransplantation.
13. Deltagere med aktiv, ukontrolleret systemisk infektion (f.eks. bakteriell, viral eller svampe) trods optimal terapi.
14. Deltagere med historie for eller nuværende interstitiel lungesygdom, lungefibrose, lægemiddel-induceret interstitiel lungebetændelse eller stråleinduceret lungebetændelse der kræver steroidbehandling.
15. Deltagere med moderat til stor pleural væske, pericardial væske eller ascites der kræver farmakologisk eller medicinsk intervention.
16. Deltagere der har haft andre maligniteter (undtagen radikalt kurerede basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom, overfladisk blærecancer, cervikal carcinoma in situ osv.) inden for 5 år før første dosis af undersøgelseslægemidlet, undtagen for tumoren der behandles i denne undersøgelse.
17. Deltagere der har gennemgået større kirurgi inden for 3 måneder før screening og ikke er fuldt restitueret, eller som planlægger at gennemgå større kirurgi under deltagelse i denne undersøgelse (undtagen for ambulante operationer vurderet af undersøgeren til at have ingen indvirkning på deltagersikkerhed eller undersøgelsesresultater).
18. Deltagere med ukontrollerbar kvalme, opkastning, manglende evne til at synke normalt, eller dem med kroniske mave-tarmsygdomme, gastrointestinal obstruction, eller andre tilstande der kan påvirke administration og absorption af undersøgelseslægemidlet.
19. Deltagere med dokumenteret historie for psykiske lidelser, eller historie for misbrug af psykatriske lægemidler, stofmisbrug eller alkoholmisbrug.
20. Kvinder der er gravide eller ammer.
21. Deltagere der har deltaget i ethvert andet lægemiddelklinisk forsøg eller modtager anden undersøgelsesbehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet (eller inden for 5 halveringstider af et andet undersøgelseslægemiddel, afhængig af hvad der er længst) (undtagen for patienter der kun deltager i den overordnede overlevelsesopfølgningsfase af en undersøgelse).
22. Enhver anden tilstand vurderet af undersøgeren som uegnet til deltagelse i dette kliniske forsøg.