Faza Ⅰ badań klinicznych tabletek GEN-725 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

1. Zrozumienie i dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody (ICF).
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, niezależnie od płci.

3. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

   a) Rozpoznanie zaawansowanych guzów litych na podstawie histologii lub cytologii, które wykazały progresję po standardowym leczeniu, są nietolerancyjne na standardowe leczenie, nie mają dostępnego standardowego leczenia lub zostały uznane przez badacza za nieodpowiednie do standardowego leczenia. Typy nowotworów obejmują, ale nie są ograniczone do: NSCLC, HCC, CRC, rak pęcherza moczowego, rak piersi itp.; ORAZ b) Czas od poprzedniej monoterapii lub terapii skojarzonej przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1 do nawrotu/progresji wynosi ≥ 6 miesięcy.

4. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany (kryteria RECIST wersja 1.1).
5. Wskaźnik sprawności ECOG 0 lub 1.
6. W przypadku pacjentów z HCC, musi występować klasa A lub B w skali Child-Pugh, bez encefalopatii wątrobowej.
7. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 3 miesięcy.
8. Toksyczności z poprzednich terapii (z wyjątkiem łysienia i przebarwień) ustąpiły do stopnia 1 lub poziomu prawidłowego.

9. Prawidłowa funkcja narządów, spełniająca wszystkie poniższe wyniki badań laboratoryjnych przed rekrutacją:

   • Hematologia: ANC ≥ 1,5×10^9/L, liczba płytek krwi ≥ 75×10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L;
   • Funkcja wątroby: Bilirubina całkowita ≤ 1,5×górna granica normy (GGN), AspAT i AlAT ≤ 2,5×GGN, lub w przypadku przerzutów do wątroby AspAT i AlAT ≤ 5×GGN;
   • Funkcja nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5×GGN, Klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min;
   • Funkcja krzepnięcia: International normalized ratio (INR) ≤ 1,5, Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×GGN;
   • Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
10. Pacjenci z potencjałem rozrodczym (w tym małżonkowie pacjentów płci męskiej) nie planują ciąży lub oddawania nasienia od momentu badań przesiewowych do 6 miesięcy po ostatniej dawce i są gotowi stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z historią reakcji alergicznych na tabletki GEN-725 lub na substancje czynne lub pomocnicze leków o podobnej strukturze chemicznej lub tej samej klasy.

2. Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

   Otrzymywali systemową terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, immunoterapię, czynniki biologiczne itp.) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, które jest dłuższe) przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego;

   Otrzymywali hormonalną terapię przeciwnowotworową, terapię celowaną małymi cząsteczkami, doustne leki fluorouracylowe lub terapię endokrynną w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego;

   Przeszli paliatywną terapię miejscową dla zmian niemierzalnych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego;

   Otrzymywali nieswoistą terapię immunomodulującą (np. interleukinę, interferon, tymozynę, czynnik martwicy nowotworów itp.) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego;

   Stosowali zioła chińskie lub leki chińskie o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.

3. Pacjenci, którzy otrzymali szczepionki przeciwnowotworowe lub szczepionki żywe w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego lub planują otrzymać takie szczepionki w trakcie badania.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali systemową terapię kortykosteroidami (> 10 mg/dzień deksametazonu lub równoważna dawka) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego. Dopuszcza się jednak stosowanie miejscowe (np. maści, krople do oczu, inhalatory lub spraye do nosa), pod warunkiem że dawka nie przekracza zalecanej w charakterystyce produktu leczniczego i nie ma oznak ekspozycji systemowej.
5. Pacjenci z historią ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.
6. Pacjenci z przerzutami do mózgu i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowych (z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do mózgu, które zostały odpowiednio leczone, pozostawały stabilne przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym, wszystkie objawy neurologiczne powróciły do poziomu wyjściowego, nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty oraz zaprzestali radioterapii, chirurgii lub terapii steroidowej co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego).
7. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, który nie został radykalnie leczony chirurgicznie i/lub radioterapią.

8. Pacjenci z historią lub dowodami istotnej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczone do:

   Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki wieńcowej lub pomostowania aortalno-wieńcowego, choroby zastawkowej serca lub naprawy zastawki, klinicznie istotnych arytmii wymagających leczenia, niestabilnej dławicy piersiowej, przemijającego ataku niedokrwiennego, udaru mózgu itp.;

   Niewydolność serca zaklasyfikowana jako klasa III lub IV według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).

9. Pacjenci z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w badaniu EKG 12-odprowadzeniowym podczas badań przesiewowych, w tym, ale nie ograniczone do: ciężkich arytmii, wydłużonego odstępu QT (QTcF: > 450 ms dla mężczyzn, > 470 ms dla kobiet; odstęp QTc obliczony za pomocą wzoru Fridericii); lub obecność jakiegokolwiek stanu, który może zwiększać ryzyko wydłużenia QT, takiego jak znana historia wydłużenia QTc, wrodzony długi zespół QT, zespół Brugadów, torsade de pointes, niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia itp.).
10. Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym przez leki przeciwnadciśnieniowe (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg).

11. Pacjenci z utrzymującą się lub aktywną infekcją, która pozostaje słabo kontrolowana pomimo leczenia, w tym, ale nie ograniczone do:

    Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i ilościowe oznaczenie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥ górna granica normy (GGN);

    Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) ≥ GGN;

    Uwaga: Badanie HBV-DNA jest wymagane tylko dla pacjentów z dodatnim HBsAg; badanie HCV-RNA jest wymagane tylko dla pacjentów z dodatnim HCV-Ab.

12. Pacjenci z istniejącymi chorobami autoimmunologicznymi lub związanymi z nimi objawami, lub historią chorób autoimmunologicznych, chorób niedoboru odporności (np. białaczka, HIV itp.) lub historią przeszczepów narządów.
13. Pacjenci z aktywną, niekontrolowaną infekcją systemową (np. bakteryjną, wirusową lub grzybiczą) pomimo optymalnej terapii.
14. Pacjenci z historią lub obecnością śródmiąższowej choroby płuc, włóknienia płuc, polekowego śródmiąższowego zapalenia płuc lub popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami.
15. Pacjenci z umiarkowanym lub dużym wysiękiem opłucnowym, osierdziowym lub puchliną brzuszną wymagającą interwencji farmakologicznej lub medycznej.
16. Pacjenci, którzy mieli inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy itp.) w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego, z wyjątkiem nowotworu leczonego w tym badaniu.
17. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i nie wyzdrowieli całkowicie, lub którzy planują poddać się poważnej operacji podczas uczestnictwa w tym badaniu (z wyjątkiem operacji ambulatoryjnych uznanych przez badacza za nie mające wpływu na bezpieczeństwo pacjenta lub wyniki badania).
18. Pacjenci z niekontrolowanymi nudnościami, wymiotami, niemożnością normalnego połykania lub z przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego, niedrożnością jelit lub innymi stanami, które mogą wpływać na podawanie i wchłanianie leku badawczego.
19. Pacjenci z udokumentowaną historią zaburzeń psychicznych lub historią nadużywania leków psychotropowych, narkomanii lub alkoholizmu.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
21. Pacjenci, którzy uczestniczyli w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym leku lub otrzymują inne terapie badawcze w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego (lub w ciągu 5 okresów półtrwania innego leku badawczego, w zależności od tego, które jest dłuższe) (z wyjątkiem pacjentów uczestniczących tylko w fazie obserwacji całkowitego przeżycia badania).
22. Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za nieodpowiedni do uczestnictwa w tym badaniu klinicznym.