進行性固形癌患者におけるGEN-725錠の第I相臨床試験

対象基準：

1. インフォームド・コンセント文書（ICF）を理解し、自発的に署名すること。
2. 年齢が18歳以上75歳以下で、性別を問わない。

3. 以下の基準をすべて満たす対象者：

   a) 組織学的または細胞学的に診断された進行性固形癌で、標準治療後に増悪した、標準治療に不耐容である、標準治療が利用できない、または研究者が標準治療に不適切と判断したもの。 腫瘍タイプには以下が含まれるがこれらに限定されない：非小細胞肺癌（NSCLC）、肝細胞癌（HCC）、大腸癌（CRC）、膀胱癌、乳癌など；かつ b) 前回の抗PD-1/PD-L1モノクローナル抗体単剤療法または併用療法から再発/進行までの期間が6ヶ月以上である。

4. 少なくとも1つの測定可能病変を有すること（RECIST v1.1基準）。
5. ECOG performance statusスコアが0または1であること。
6. HCC患者の場合、Child-Pugh分類AまたはBで、肝性脳症がないこと。
7. 予想生存期間が3ヶ月以上であること。
8. 既往治療による有害事象（脱毛と色素沈着を除く）がすべてグレード1または正常値に回復していること。

9. 適切な臓器機能を有し、登録前に以下の検査基準をすべて満たすこと：

   • 血液学：好中球数（ANC）≥ 1.5×10^9/L、血小板数 ≥ 75×10^9/L、ヘモグロビン ≥ 90 g/L；
   • 肝機能：総ビリルビン ≤ 1.5×正常上限（ULN）、ASTおよびALT ≤ 2.5×ULN、または肝転移がある場合ASTおよびALT ≤ 5×ULN；
   • 腎機能：血清クレアチニン（Cr）≤ 1.5×ULN、クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式で計算）≥ 60 mL/min；
   • 凝固機能：国際標準化比（INR）≤ 1.5、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤ 1.5×ULN；
   • 心機能：左室駆出率（LVEF）≥ 50%。
10. 生殖可能な対象者（男性対象者の配偶者を含む）が、スクリーニング時から最終投与後6ヶ月まで妊娠または精子提供の計画がなく、少なくとも1つの有効な避妊法を使用する意思があること。

除外基準：

1. GEN-725錠剤または類似化学構造／同クラスの薬剤の有効成分または不活性成分に対するアレルギー反応の既往歴がある対象者。

2. 以下のいずれかに該当する対象者：

   治験薬初回投与4週間以内または5半減期以内（いずれか長い方）に全身的抗腫瘍療法（化学療法、免疫療法、生物学的製剤など）を受けた；

   治験薬初回投与2週間以内にホルモン抗腫瘍療法、低分子標的療法、経口フルオロウラシル製剤、または内分泌療法を受けた；

   治験薬初回投与2週間以内に非標的病変に対する緩和的局所療法を受けた；

   治験薬初回投与4週間以内に非特異的免疫調節療法（インターロイキン、インターフェロン、チモシン、腫瘍壊死因子など）を受けた；

   治験薬初回投与2週間以内に抗腫瘍適応のある漢方薬または中成药を受けた。

3. 治験薬初回投与4週間以内に抗腫瘍ワクチンまたは生ワクチンを接種した、または試験期間中に接種を計画している対象者。
4. 治験薬初回投与4週間以内にコルチコステロイド（デキサメタゾン10 mg/日相当量以上）または他の免疫抑制剤の全身投与を受けた対象者。 ただし、局所投与（軟膏、点眼薬、吸入剤、点鼻薬）は、承認用量を超えず全身暴露の徴候がない場合に限り許可される。
5. 急性または慢性膵炎の既往歴がある対象者。
6. 脳転移および/または癌性髄膜炎のある対象者（ただし、根治的治療を受け、スクリーニング前少なくとも3ヶ月間安定し、神経学的症状がベースラインに回復し、新規/増大転移の証拠がなく、治験薬初回投与4週間以上前から放射線療法、手術、ステロイド療法を中止している場合を除く）。
7. 手術および/または放射線療法で根治的治療を受けていない脊髄圧迫のある対象者。

8. スクリーニング前6ヶ月以内に重大な心血管疾患の既往歴または証拠がある対象者、以下を含むがこれらに限定されない：

   心筋梗塞、冠動脈形成術またはバイパス移植術、弁膜症または弁修復、治療を要する臨床的に有意な不整脈、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳血管障害などの既往歴；

   ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類III度またはIV度のうっ血性心不全。

9. スクリーニング時の12誘導心電図検査で臨床的に有意な異常がある対象者、以下を含むがこれらに限定されない：重度の不整脈、QT延長（QTcF：男性 > 450 ms、女性 > 470 ms；Fridericia式で計算）、またはQT延長リスクを増大させる状態（QT延長既往歴、先天性QT延長症候群、ブルガダ症候群、torsades de pointes、制御不良の電解質異常（低カルシウム血症、低カリウム血症、低マグネシウム血症など））。
10. 降圧薬で制御不良の高血圧（収縮期血圧 > 160 mmHg かつ/または 拡張期血圧 > 100 mmHg）のある対象者。

11. 薬物治療にもかかわらず制御不良の持続的または活動性感染症がある対象者、以下を含むがこれらに限定されない：

    B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性かつB型肝炎ウイルス（HBV）DNA定量 ≥ 正常上限（ULN）；

    C型肝炎ウイルス抗体（HCV-Ab）陽性かつC型肝炎ウイルス（HCV）RNA ≥ ULN；

    注記：HBV-DNA検査はHBsAg陽性対象者のみに必要；HCV-RNA検査はHCV-Ab陽性対象者のみに必要。

12. 自己免疫疾患または関連症状の現病歴または既往歴、免疫不全疾患（白血病、HIVなど）、または臓器移植の既往歴がある対象者。
13. 最適治療にもかかわらず活動性・制御不良の全身感染症（細菌性、ウイルス性、真菌性）がある対象者。
14. 間質性肺疾患、肺線維症、薬剤性間質性肺炎、またはステロイド治療を要する放射線肺炎の既往歴または現病歴がある対象者。
15. 薬物的または医学的介入を要する中等量～大量の胸水、心嚢液、または腹水のある対象者。
16. 治験薬初回投与5年以内に他の悪性腫瘍の既往歴がある対象者（ただし、根治的治療を受けた皮膚基底細胞癌、扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸部上皮内癌などを除く）、本試験で治療中の腫瘍を除く。
17. スクリーニング前3ヶ月以内に大手術を受け完全に回復していない、または試験参加中に大手術を計画している対象者（研究者が対象者安全性や試験結果に影響ないと判断した外来手術を除く）。
18. 制御不能な悪心・嘔吐、正常嚥下不能、または治験薬の投与と吸収に影響する可能性のある慢性胃腸疾患、胃腸閉塞、その他の状態がある対象者。
19. 精神疾患の診断歴、向精神薬乱用、薬物乱用、またはアルコール乱用の既往歴がある対象者。
20. 妊娠中または授乳中の女性。
21. 治験薬初回投与4週間以内（または他の治験薬の5半減期内、いずれか長い方）に他の治験薬臨床試験に参加している、または他の試験的治療を受けている対象者（生存期間追跡フェーズのみ参加中の患者を除く）。
22. 研究者が本臨床試験参加に不適切と判断するその他の状態。