Uno Studio Clinico di Fase I delle Compresse GEN-725 in Pazienti con Tumori Solidi Avanzati

Criteri di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF).
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, indipendentemente dal genere.

3. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri:

   a) Diagnosticati mediante istologia o citologia con tumori solidi avanzati che hanno progredito dopo il trattamento standard, sono intolleranti al trattamento standard, non hanno trattamenti standard disponibili, o sono giudicati dallo sperimentatore come non idonei per il trattamento standard. Tipi di tumore includono ma non sono limitati a: NSCLC, HCC, CRC, cancro alla vescica, cancro al seno, ecc.; E b) Tempo trascorso dalla precedente monoterapia o terapia combinata con anticorpo monoclonale anti-PD-1/PD-L1 alla recidiva/progressione è ≥ 6 mesi.

4. Presenza di almeno una lesione misurabile (criteri RECIST v1.1).
5. Punteggio dello stato di performance ECOG di 0 o 1.
6. Per i pazienti con HCC, devono avere classe Child-Pugh A o B, senza encefalopatia epatica.
7. Sopravvivenza prevista ≥ 3 mesi.
8. Tossicità da trattamenti precedenti (eccetto alopecia e pigmentazione) sono tutte recuperate a livelli di Grado 1 o normali.

9. Funzione d'organo adeguata, soddisfacendo tutti i seguenti risultati di test di laboratorio prima dell'arruolamento:

   • Ematologia: ANC ≥ 1.5×10^9/L, conta piastrinica ≥ 75×10^9/L, emoglobina ≥ 90 g/L;
   • Funzione epatica: Bilirubina sierica ≤ 1.5×limite superiore del normale (ULN), Aspartato aminotransferasi (AST) e Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2.5×ULN, o se sono presenti metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5×ULN;
   • Funzione renale: Creatinina sierica (Cr) ≤ 1.5×ULN, Clearance della creatinina (calcolata con formula Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
   • Funzione coagulativa: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5, Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1.5×ULN;
   • Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
10. Soggetti con potenziale riproduttivo (inclusi i coniugi di soggetti maschi) non hanno piani di gravidanza o donazione di spermatozoi dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose, e sono disposti a utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con storia di reazioni allergiche alle compresse GEN-725 o a eccipienti attivi o inattivi di farmaci con strutture chimiche simili o della stessa classe.

2. Soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   Hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, immunoterapia, agenti biologici, ecc.) entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio;

   Hanno ricevuto terapia ormonale antitumorale, terapia mirata con piccole molecole, farmaci fluorouracili orali, o terapia endocrina entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;

   Hanno subito terapia locale palliativa per lesioni non target entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;

   Hanno ricevuto terapia immunomodulatrice non specifica (es. interleuchina, interferone, timosina, fattore di necrosi tumorale, ecc.) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;

   Hanno ricevuto medicine erboristiche cinesi o medicinali cinesi patentati con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

3. Soggetti che hanno ricevuto vaccini antitumorali o vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o che pianificano di ricevere tali vaccini durante il periodo di studio.
4. Soggetti che hanno ricevuto terapia sistemica con corticosteroidi (> 10 mg/giorno di desametasone o dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Tuttavia, applicazioni topiche (es. unguenti, colliri, inalatori o spray nasali) sono permesse, a condizione che il dosaggio non superi la dose raccomandata nelle informazioni prescrittive e non ci siano segni di esposizione sistemica.
5. Soggetti con storia di pancreatite acuta o cronica.
6. Soggetti con metastasi cerebrali e/o meningite carcinomatosa (eccetto quelli con metastasi cerebrali che sono state adeguatamente trattate, sono rimaste stabili per almeno 3 mesi prima dello screening, hanno tutti i sintomi neurologici ritornati ai livelli basali, non mostrano evidenza di nuove metastasi o ingrandimento, e hanno cessato radioterapia, chirurgia o terapia steroidea per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio).
7. Soggetti con compressione midollare che non è stata trattata radicalmente con chirurgia e/o radioterapia.

8. Soggetti con storia o evidenza di malattie cardiovascolari significative entro 6 mesi prima dello screening, incluso ma non limitato a:

   Storia di infarto miocardico, angioplastica coronarica o bypass, malattia valvolare cardiaca o riparazione valvolare, aritmie clinicamente significative che richiedono trattamento, angina instabile, attacco ischemico transitorio, ictus cerebrale, ecc.;

   Insufficienza cardiaca congestizia classificata come Classe III o IV secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA).

9. Soggetti con anomalie clinicamente significative nell'esame ECG-12 durante lo screening, incluso ma non limitato a aritmie gravi, intervallo QT prolungato (QTcF: > 450 ms per maschi, > 470 ms per femmine; intervallo QTc calcolato usando la formula di Fridericia); o la presenza di qualsiasi condizione che può aumentare il rischio di prolungamento QT, come storia nota di prolungamento QTc, sindrome del QT lungo congenita, sindrome di Brugada, torsioni di punta, disturbi elettrolitici non controllati (es. ipocalcemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ecc.).
10. Soggetti con ipertensione non controllata da farmaci antipertensivi (pressione sistolica > 160 mmHg e/o pressione diastolica > 100 mmHg).

11. Soggetti con presenza di infezione persistente o attiva che rimane scarsamente controllata nonostante la terapia, incluso ma non limitato a:

    Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e quantificazione DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ il limite superiore del normale (ULN);

    Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV-Ab) positivo e RNA del virus dell'epatite C (HCV) ≥ ULN;

    Nota: Il test HBV-DNA è richiesto solo per soggetti HBsAg positivi; Il test HCV-RNA è richiesto solo per soggetti HCV-Ab positivi.

12. Soggetti con malattie autoimmuni esistenti o sintomi correlati, o una storia di malattie autoimmuni, malattie da immunodeficienza (es. leucemia, HIV, ecc.), o una storia di trapianto d'organo.
13. Soggetti con infezione sistemica attiva e non controllata (es. batterica, virale o fungina) nonostante terapia ottimale.
14. Soggetti con storia o attuale malattia interstiziale polmonare, fibrosi polmonare, polmonite interstiziale indotta da farmaci, o polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo.
15. Soggetti con versamento pleurico, pericardico o ascite da moderato a grande che richiede intervento farmacologico o medico.
16. Soggetti che hanno avuto altri tumori maligni (eccetto carcinoma basocellulare della pelle radicalmente curato, carcinoma a cellule squamose, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice, ecc.) entro 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio, eccetto per il tumore trattato in questo studio.
17. Soggetti che hanno subito interventi chirurgici maggiori entro 3 mesi prima dello screening e non si sono completamente ripresi, o che pianificano di sottoporsi a interventi chirurgici maggiori durante la partecipazione a questo studio (eccetto interventi chirurgici ambulatoriali giudicati dallo sperimentatore come senza impatto sulla sicurezza del soggetto o sugli esiti della sperimentazione).
18. Soggetti con nausea incontrollabile, vomito, incapacità di deglutire normalmente, o quelli con malattie gastrointestinali croniche, ostruzione gastrointestinale, o altre condizioni che possono influenzare la somministrazione e l'assorbimento del farmaco in studio.
19. Soggetti con storia documentata di disturbi psichiatrici, o storia di abuso di farmaci psicotropi, abuso di droghe, o abuso di alcol.
20. Donne in gravidanza o allattamento.
21. Soggetti che hanno partecipato a qualsiasi altra sperimentazione clinica di farmaci o stanno ricevendo altre terapie sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (o entro 5 emivite di un altro farmaco sperimentale, a seconda di quale sia più lungo) (eccetto per pazienti che partecipano solo alla fase di follow-up della sopravvivenza globale di uno studio).
22. Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore come inappropriata per la partecipazione a questa sperimentazione clinica.