Une étude clinique de phase Ⅰ sur les comprimés GEN-725 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

1. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé (FCE).
2. Âgé de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, quel que soit le sexe.

3. Les sujets doivent répondre aux critères suivants :

   a) Diagnostic confirmé par histologie ou cytologie de tumeurs solides avancées ayant progressé après un traitement standard, intolérants au traitement standard, sans traitement standard disponible, ou jugés par l'investigateur comme inadaptés au traitement standard. Les types de tumeurs incluent mais ne se limitent pas à : cancer du poumon non à petites cellules, carcinome hépatocellulaire, cancer colorectal, cancer de la vessie, cancer du sein, etc. ; ET b) Délai depuis la monothérapie ou la thérapie combinée antérieure par anticorps monoclonal anti-PD-1/PD-L1 jusqu'à la récidive/progression ≥ 6 mois.

4. Présence d'au moins une lésion mesurable (critères RECIST v1.1).
5. Score de performance ECOG de 0 ou 1.
6. Pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire, doivent avoir une classification Child-Pugh A ou B, sans encéphalopathie hépatique.
7. Espérance de vie ≥ 3 mois.
8. Les toxicités des traitements antérieurs (sauf l'alopécie et la pigmentation) sont toutes revenues au grade 1 ou à des niveaux normaux.

9. Fonction organique adéquate, répondant à tous les résultats de tests de laboratoire suivants avant l'inclusion :

   • Hématologie : ANC ≥ 1,5×10^9/L, numération plaquettaire ≥ 75×10^9/L, hémoglobine ≥ 90 g/L ;
   • Fonction hépatique : Bilirubine sérique ≤ 1,5×limite supérieure de la normale (LSN), AST et ALT ≤ 2,5×LSN, ou en cas de métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5×LSN ;
   • Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5×LSN, Clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min ;
   • Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5, Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5×LSN ;
   • Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
10. Les sujets ayant un potentiel reproducteur (y compris les conjoints des sujets masculins) n'ont pas de projet de grossesse ou de don de sperme du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose, et acceptent d'utiliser au moins une méthode de contraception efficace.

Critères d'exclusion :

1. Sujets ayant des antécédents de réactions allergiques aux comprimés GEN-725 ou aux excipients actifs ou inactifs de médicaments de structures chimiques similaires ou de la même classe.

2. Sujets répondant à l'un des critères suivants :

   Avoir reçu une thérapie antitumorale systémique (y compris chimiothérapie, immunothérapie, agents biologiques, etc.) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude ;

   Avoir reçu une hormonothérapie antitumorale, une thérapie ciblée par petites molécules, des médicaments fluoropyrimidiniques oraux, ou une endocrinothérapie dans les 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ;

   Avoir subi un traitement local palliatif pour des lésions non cibles dans les 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ;

   Avoir reçu une immunomodulation non spécifique (p. ex., interleukine, interféron, thymosine, facteur de nécrose tumorale, etc.) dans les 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ;

   Avoir reçu des médicaments à base de plantes chinoises ou des médicaments chinois brevetés avec des indications antitumorales dans les 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.

3. Sujets ayant reçu des vaccins antitumoraux ou des vaccins vivants dans les 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, ou prévoyant de recevoir de tels vaccins pendant la période d'étude.
4. Sujets ayant reçu un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg/jour de dexaméthasone ou dose équivalente) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Cependant, les applications topiques (p. ex., pommades, collyres, inhalateurs ou sprays nasaux) sont autorisées, à condition que la posologie ne dépasse pas la dose recommandée dans la notice et qu'il n'y ait aucun signe d'exposition systémique.
5. Sujets ayant des antécédents de pancréatite aiguë ou chronique.
6. Sujets avec métastases cérébrales et/ou méningite carcinomateuse (sauf pour ceux dont les métastases cérébrales ont été traitées de manière adéquate, sont restées stables pendant au moins 3 mois avant le dépistage, dont tous les symptômes neurologiques sont revenus aux niveaux de base, ne montrent aucune preuve de nouvelles métastases ou d'agrandissement, et ont cessé la radiothérapie, la chirurgie ou la thérapie stéroïdienne depuis au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude).
7. Sujets avec compression médullaire n'ayant pas été traitée de manière radicale par chirurgie et/ou radiothérapie.

8. Sujets avec des antécédents ou des preuves de maladie cardiovasculaire significative dans les 6 mois précédant le dépistage, incluant mais non limité à :

   Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie coronaire ou de pontage, de valvulopathie ou de réparation valvulaire, d'arythmies cliniquement significatives nécessitant un traitement, d'angine instable, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral, etc. ;

   Insuffisance cardiaque congestive classée stade III ou IV selon les critères de la New York Heart Association (NYHA).

9. Sujets avec des anomalies cliniquement significatives à l'examen ECG 12-dérives pendant le dépistage, incluant mais non limité à des arythmies sévères, un intervalle QT prolongé (QTcF : > 450 ms pour les hommes, > 470 ms pour les femmes ; intervalle QTc calculé à l'aide de la formule de Fridericia) ; ou la présence de toute condition pouvant augmenter le risque d'allongement du QT, telle qu'un antécédent connu d'allongement du QTc, un syndrome du QT long congénital, un syndrome de Brugada, des torsades de pointes, des troubles électrolytiques non contrôlés (p. ex., hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, etc.).
10. Sujets avec une hypertension non contrôlée par un traitement antihypertenseur (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg).

11. Sujets avec la présence d'une infection persistante ou active qui reste mal contrôlée malgré un traitement, incluant mais non limité à :

    Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif et quantification de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ≥ la limite supérieure de la normale (LSN) ;

    Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC-Ac) positif et ARN du virus de l'hépatite C (VHC) ≥ LSN ;

    Note : Le test ADN-VHB n'est requis que pour les sujets HBsAg positifs ; le test ARN-VHC n'est requis que pour les sujets VHC-Ac positifs.

12. Sujets avec des maladies auto-immunes existantes ou des symptômes associés, ou des antécédents de maladies auto-immunes, de maladies d'immunodéficience (p. ex., leucémie, VIH, etc.), ou des antécédents de transplantation d'organe.
13. Sujets avec une infection systémique active et non contrôlée (p. ex., bactérienne, virale ou fongique) malgré un traitement optimal.
14. Sujets avec des antécédents ou une maladie pulmonaire interstitielle actuelle, une fibrose pulmonaire, une pneumonie interstitielle médicamenteuse ou une pneumonie radique nécessitant un traitement par stéroïdes.
15. Sujets avec un épanchement pleural modéré à important, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant une intervention pharmacologique ou médicale.
16. Sujets ayant eu d'autres tumeurs malignes (sauf carcinome basocellulaire de la peau radicalement guéri, carcinome épidermoïde, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ du col de l'utérus, etc.) dans les 5 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de la tumeur traitée dans cette étude.
17. Sujets ayant subi une chirurgie majeure dans les 3 mois précédant le dépistage et ne s'étant pas complètement rétablis, ou prévoyant de subir une chirurgie majeure pendant leur participation à cette étude (sauf pour les chirurgies ambulatoires jugées par l'investigateur comme n'ayant aucun impact sur la sécurité des sujets ou les résultats de l'essai).
18. Sujets avec des nausées incontrôlables, des vomissements, une incapacité à avaler normalement, ou ceux avec des maladies gastro-intestinales chroniques, une obstruction gastro-intestinale, ou d'autres conditions pouvant affecter l'administration et l'absorption du médicament à l'étude.
19. Sujets avec des antécédents documentés de troubles psychiatriques, ou des antécédents d'abus de psychotropes, d'abus de drogues ou d'alcool.
20. Femmes enceintes ou allaitantes.
21. Sujets ayant participé à tout autre essai clinique de médicament ou recevant d'autres thérapies expérimentales dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (ou dans les 5 demi-vies d'un autre médicament expérimental, selon la période la plus longue) (sauf pour les patients participant uniquement à la phase de suivi de survie globale d'une étude).
22. Toute autre condition jugée par l'investigateur comme inappropriée pour la participation à cet essai clinique.