En fas Ⅰ klinisk studie av GEN-725-tabletter hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Förstå och frivilligt underteckna det informerade samtycket (ICF).
2. Ålder ≥ 18 år och ≤ 75 år, oavsett kön.

3. Deltagare måste uppfylla följande kriterier:

   a) Diagnostiserade med histologi eller cytologi med avancerade solida tumörer som har progresserat efter standardbehandling, är intoleranta mot standardbehandling, har ingen standardbehandling tillgänglig, eller bedöms av undersökningsledaren som olämpliga för standardbehandling. Tumörtyper inkluderar men är inte begränsade till: NSCLC, HCC, CRC, blåscancer, bröstcancer etc.; OCH b) Tid sedan tidigare anti-PD-1/PD-L1-monoklonal antikroppsterapi eller kombinationsterapi till återfall/progression är ≥ 6 månader.

4. Närvaro av minst en mätbar lesion (RECIST v1.1-kriterier).
5. ECOG prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
6. För HCC-patienter måste ha Child-Pugh klass A eller B, utan hepatisk encefalopati.
7. Förväntad överlevnadstid ≥ 3 månader.
8. Toxiciteter från tidigare behandlingar (förutom håravfall och pigmentering) har alla återhämtat sig till grad 1 eller normala nivåer.

9. Tillräcklig organfunktion, uppfyller alla följande laboratorieresultat före inkludering:

   • Hematologi: ANC ≥ 1.5×10^9/L, trombocyttal ≥ 75×10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L;
   • Leverfunktion: Serumbilirubin ≤ 1.5×övre normalgräns (ULN), AST och ALT ≤ 2.5×ULN, eller om levermetastaser finns, AST och ALT ≤ 5×ULN;
   • Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1.5×ULN, Kreatininclearance (beräknad med Cockcroft-Gault formel) ≥ 60 mL/min;
   • Koagulationsfunktion: INR ≤ 1.5, APTT ≤ 1.5×ULN;
   • Hjärtfunktion: Vänsterkammarutskjutningsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
10. Deltagare med reproduktionspotential (inklusive makar till manliga deltagare) har ingen plan för graviditet eller spermdonation från screening till 6 månader efter sista dosen, och är villiga att använda minst ett effektivt preventivmedel.

Exklusionskriterier:

1. Deltagare med historia av allergiska reaktioner mot GEN-725-tabletter eller mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen i läkemedel med liknande kemiska strukturer eller av samma klass.

2. Deltagare som uppfyller något av följande kriterier:

   Har fått systemisk antitumörbehandling (inklusive kemoterapi, immunterapi, biologiska agens etc.) inom 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före första dosen av undersökningsläkemedlet;

   Har fått hormonell antitumörbehandling, småmolekylär målriktad terapi, oral fluorouracilläkemedel eller endokrin terapi inom 2 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet;

   Har genomgått palliativ lokalbehandling för icke-målläsioner inom 2 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet;

   Har fått icke-specifik immunmodulerande terapi (t.ex. interleukin, interferon, tymosin, tumörnekrosfaktor etc.) inom 4 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet;

   Har fått kinesiska örter eller patentmediciner med antitumörindikationer inom 2 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet.

3. Deltagare som har fått antitumörvacciner eller levande vacciner inom 4 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet, eller som planerar att ta sådana vacciner under studieperioden.
4. Deltagare som har fått systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg/dag dexamethason eller ekvivalent dos) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 4 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet. Topikal applicering (t.ex. salvor, ögondroppar, inhalationsmedel eller näs-sprayer) är dock tillåten, förutsatt att dosen inte överstiger rekommenderad dos i förskrivningsinformationen och det inte finns tecken på systemisk exponering.
5. Deltagare med historia av akut eller kronisk pankreatit.
6. Deltagare med hjärnmetastaser och/eller carcinomatös meningit (förutom de med hjärnmetastaser som har adekvat behandlats, har varit stabila i minst 3 månader före screening, har alla neurologiska symptom återgått till baslinjenivåer, visar inga tecken på nya eller förstorade metastaser, och har upphört med strålbehandling, kirurgi eller steroidbehandling i minst 4 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet).
7. Deltagare med ryggmärgskompression som inte har radikalt behandlats med kirurgi och/eller radioterapi.

8. Deltagare med historia eller bevis på signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före screening, inklusive men inte begränsat till:

   Historia av hjärtinfarkt, koronar angioplastik eller bypasskirurgi, klaffsjukdom eller klaffreparation, kliniskt signifikanta arytmier som kräver behandling, instabil angina, transient ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka etc.;

   Kongestiv hjärtsvikt klassificerad som klass III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA) kriterier.

9. Deltagare med kliniskt signifikanta avvikelser i 12-avlednings EKG-undersökning under screening, inklusive men inte begränsat till svåra arytmier, förlängd QT-intervall (QTcF: > 450 ms för män, > 470 ms för kvinnor; QTc-intervall beräknat med Fridericias formel); eller närvaro av något tillstånd som kan öka risken för QT-förlängning, såsom känd historia av QTc-förlängning, medfödd långt QT-syndrom, Brugada-syndrom, torsades de pointes, okontrollerade elektrolytrubbningar (t.ex. hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi etc.).
10. Deltagare med hypertoni som inte kontrolleras av antihypertensiv medicinering (systoliskt blodtryck > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg).

11. Deltagare med närvaro av ihållande eller aktiv infektion som förblir dåligt kontrollerad trots medicinering, inklusive men inte begränsat till:

    Hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv och hepatit B virus (HBV) DNA-kvantifiering ≥ övre normalgräns (ULN);

    Hepatit C virus antikropp (HCV-Ab) positiv och hepatit C virus (HCV) RNA ≥ ULN;

    Notera: HBV-DNA-testning krävs endast för HBsAg-positiva deltagare; HCV-RNA-testning krävs endast för HCV-Ab-positiva deltagare.

12. Deltagare med existerande autoimmuna sjukdomar eller relaterade symptom, eller historia av autoimmuna sjukdomar, immundefektsjukdomar (t.ex. leukemi, HIV etc.), eller historia av organtransplantation.
13. Deltagare med aktiv, okontrollerad systemisk infektion (t.ex. bakteriell, viral eller svamp) trots optimal terapi.
14. Deltagare med historia av eller aktuell interstitiell lungsjukdom, lungfibros, läkemedelsinducerad interstitiell pneumoni eller strålepneumonit som kräver steroidbehandling.
15. Deltagare med måttlig till stor pleuravätska, perikardialvätska eller ascites som kräver farmakologisk eller medicinsk intervention.
16. Deltagare som har haft andra maligniteter (förutom radikalt botad bascellscancer i huden, skivepitelcancer, ytlig blåscancer, cervikal cancer in situ etc.) inom 5 år före första dosen av undersökningsläkemedlet, förutom den tumör som behandlas i denna studie.
17. Deltagare som har genomgått större kirurgi inom 3 månader före screening och inte helt återhämtat sig, eller som planerar att genomgå större kirurgi under deltagande i denna studie (förutom öppenvårdskirurgi som bedöms av undersökningsledaren ha ingen påverkan på deltagarsäkerhet eller studieresultat).
18. Deltagare med okontrollerad illamående, kräkningar, oförmåga att svälja normalt, eller de med kroniska mag-tarmsjukdomar, gastrointestinal obstruktion, eller andra tillstånd som kan påverka administrering och absorption av undersökningsläkemedlet.
19. Deltagare med dokumenterad historia av psykiska störningar, eller historia av missbruk av psykofarmaka, drogmissbruk eller alkoholmissbruk.
20. Kvinnor som är gravida eller ammar.
21. Deltagare som har deltagit i något annat läkemedelsprövning eller tar emot andra undersökningsbehandlingar inom 4 veckor före första dosen av undersökningsläkemedlet (eller inom 5 halveringstider av ett annat undersökningsläkemedel, vilket som är längre) (förutom patienter som endast deltar i overall survival uppföljningsfasen av en studie).
22. Något annat tillstånd som bedöms av undersökningsledaren som olämpligt för deltagande i denna kliniska prövning.