Um Estudo Clínico de Fase Ⅰ dos Comprimidos GEN-725 em Doentes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. Compreender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado (FCI).
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, independentemente do género.

3. Os sujeitos devem cumprir os seguintes critérios:

   a) Diagnosticados por histologia ou citologia com tumores sólidos avançados que progrediram após tratamento padrão, são intolerantes ao tratamento padrão, não têm tratamento padrão disponível, ou são considerados pelo investigador como inadequados para tratamento padrão. Tipos de tumor incluem, mas não se limitam a: CPNPC, CHC, CCR, cancro da bexiga, cancro da mama, etc.; E b) Tempo desde a terapêutica prévia com anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 em monoterapia ou terapêutica combinada até recidiva/progressão é ≥ 6 meses.

4. Presença de pelo menos uma lesão mensurável (critérios RECIST v1.1).
5. Estado de desempenho ECOG com pontuação de 0 ou 1.
6. Para doentes com CHC, devem ter classe Child-Pugh A ou B, sem encefalopatia hepática.
7. Tempo de sobrevivência esperado ≥ 3 meses.
8. Toxicidades de tratamentos prévios (exceto alopécia e pigmentação) recuperaram todas para Grau 1 ou níveis normais.

9. Função orgânica adequada, cumprindo todos os seguintes resultados de testes laboratoriais antes da inclusão:

   • Hematologia: ANC ≥ 1,5×10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 75×10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L;
   • Função hepática: Bilirrubina sérica ≤ 1,5×limite superior do normal (LSN), Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×LSN, ou se existirem metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5×LSN;
   • Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5×LSN, Clearance de creatinina (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
   • Função de coagulação: Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5, Tempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5×LSN;
   • Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
10. Sujeitos com potencial reprodutivo (incluindo cônjuges de sujeitos masculinos) não têm planos de gravidez ou doação de esperma desde o rastreio até 6 meses após a última dose, e estão dispostos a usar pelo menos um método contracetivo eficaz.

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com historial de reações alérgicas aos comprimidos GEN-725 ou a excipientes ativos ou inativos de fármacos com estruturas químicas semelhantes ou da mesma classe.

2. Sujeitos que cumpram qualquer dos seguintes critérios:

   Ter recebido terapêutica antitumoral sistémica (incluindo quimioterapia, imunoterapia, agentes biológicos, etc.) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do fármaco em investigação;

   Ter recebido terapêutica hormonal antitumoral, terapêutica dirigida a pequenas moléculas, fármacos de fluorouracilo oral, ou terapêutica endócrina dentro de 2 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação;

   Ter sido submetidos a terapêutica local paliativa para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação;

   Ter recebido terapêutica imunomoduladora não específica (ex., interleucina, interferão, timosina, fator de necrose tumoral, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação;

   Ter recebido medicamentos de ervanária chinesa ou medicamentos chineses patenteados com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação.

3. Sujeitos que receberam vacinas antitumorais ou vacinas vivas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação, ou que planeiem receber tais vacinas durante o período do estudo.
4. Sujeitos que receberam terapêutica sistémica com corticosteroides (> 10 mg/dia de dexametasona ou dose equivalente) ou outros fármacos imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação. No entanto, aplicações tópicas (ex., pomadas, colírios, inaladores, ou sprays nasais) são permitidas, desde que a dosagem não exceda a dose recomendada na informação de prescrição e não haja sinais de exposição sistémica.
5. Sujeitos com historial de pancreatite aguda ou crónica.
6. Sujeitos com metástases cerebrais e/ou meningite carcinomatosa (exceto para aqueles com metástases cerebrais que foram adequadamente tratadas, permaneceram estáveis durante pelo menos 3 meses antes do rastreio, todos os sintomas neurológicos regressaram aos níveis basais, não mostram evidência de novas metástases ou metástases em crescimento, e cessaram radioterapia, cirurgia, ou terapêutica com esteroides pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação).
7. Sujeitos com compressão medular que não foi tratada radicalmente por cirurgia e/ou radioterapia.

8. Sujeitos com historial ou evidência de doença cardiovascular significativa dentro de 6 meses antes do rastreio, incluindo mas não limitado a:

   Historial de enfarte do miocárdio, angioplastia coronária ou enxerto de bypass, doença valvular cardíaca ou reparação valvular, arritmias clinicamente significativas que requerem tratamento, angina instável, ataque isquémico transitório, acidente cerebrovascular, etc.;

   Insuficiência cardíaca congestiva classificada como Classe III ou IV de acordo com os critérios da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA).

9. Sujeitos com anomalias clinicamente significativas no exame de eletrocardiograma de 12 derivações durante o rastreio, incluindo mas não limitado a arritmias graves, intervalo QT prolongado (QTcF: > 450 ms para homens, > 470 ms para mulheres; intervalo QTc calculado usando a fórmula de Fridericia); ou a presença de qualquer condição que possa aumentar o risco de prolongamento do QT, como historial conhecido de prolongamento do QTc, síndrome do QT longo congénito, síndrome de Brugada, torsades de pointes, perturbações eletrolíticas não controladas (ex., hipocalcemia, hipocaliemia, hipomagnesemia, etc.).
10. Sujeitos com hipertensão não controlada por medicação anti-hipertensora (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).

11. Sujeitos com presença de infeção persistente ou ativa que permanece mal controlada apesar da medicação, incluindo mas não limitado a:

    Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e quantificação de ácido desoxirribonucleico (ADN) do vírus da hepatite B (VHB) ≥ o limite superior do normal (LSN);

    Anticorpo do vírus da hepatite C (VHC-Ab) positivo e ácido ribonucleico (ARN) do vírus da hepatite C (VHC) ≥ LSN;

    Nota: Teste de ADN-VHB é necessário apenas para sujeitos HBsAg positivos; teste de ARN-VHC é necessário apenas para sujeitos VHC-Ab positivos.

12. Sujeitos com doenças autoimunes existentes ou sintomas relacionados, ou historial de doenças autoimunes, doenças de imunodeficiência (ex., leucemia, VIH, etc.), ou historial de transplante de órgãos.
13. Sujeitos com infeção sistémica ativa e não controlada (ex., bacteriana, viral, ou fúngica) apesar de terapêutica ótima.
14. Sujeitos com historial ou doença pulmonar intersticial atual, fibrose pulmonar, pneumonia intersticial induzida por fármacos, ou pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides.
15. Sujeitos com derrame pleural moderado a grande, derrame pericárdico, ou ascite que requer intervenção farmacológica ou médica.
16. Sujeitos que tiveram outras neoplasias malignas (exceto carcinoma basocelular da pele radicalmente curado, carcinoma de células escamosas, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, etc.) dentro de 5 anos antes da primeira dose do fármaco em investigação, exceto para o tumor a ser tratado neste estudo.
17. Sujeitos que foram submetidos a cirurgia maior dentro de 3 meses antes do rastreio e não recuperaram totalmente, ou que planeiam ser submetidos a cirurgia maior durante a participação neste estudo (exceto para cirurgias em ambulatório consideradas pelo investigador como sem impacto na segurança do sujeito ou resultados do ensaio).
18. Sujeitos com náuseas incontroláveis, vómitos, incapacidade de engolir normalmente, ou aqueles com doenças gastrointestinais crónicas, obstrução gastrointestinal, ou outras condições que possam afetar a administração e absorção do fármaco em investigação.
19. Sujeitos com historial documentado de perturbações psiquiátricas, ou historial de abuso de fármacos psicotrópicos, abuso de drogas, ou abuso de álcool.
20. Mulheres grávidas ou a amamentar.
21. Sujeitos que participaram em qualquer outro ensaio clínico de fármacos ou estão a receber outras terapias em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco em investigação (ou dentro de 5 meias-vidas de outro fármaco em investigação, o que for mais longo) (exceto para doentes a participar apenas na fase de seguimento de sobrevivência global de um estudo).
22. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como inadequada para participação neste ensaio clínico.