负载依维莫司脂质体在慢性肺移植功能障碍中的离体研究 (ELIT)
负载依维莫司脂质体在慢性肺移植物功能障碍中的离体研究
接受肺移植的患者在术后第一年出现急性排斥或慢性排斥的发生率为45%。 慢性排斥的主要临床表现为闭塞性细支气管炎综合征（BOS），该症状会导致慢性肺部炎症状态的建立，伴随肌成纤维细胞的异常增殖，最终引发小气道的纤维化阻塞。 目前针对BOS患者的治疗方案仍十分有限，且无法逆转疾病进程。 本项目旨在设计一种基于纳米颗粒的新型靶向疗法，通过雾化给药将药物直接递送至肺部，以逆转BOS病情。
本项目将开发利用透明质酸（HA）修饰表面合成的脂质体制剂，透明质酸是CD44的生理配体，而CD44是一种在形成纤维化病变的肌成纤维细胞中过度表达的糖蛋白。 这些靶向脂质体装载有依维莫司（LIP(ev)-HA400kDa），这是一种mTOR抑制剂，已用于BOS患者治疗，但因明显副作用常导致治疗中断。 将依维莫司封装于脂质体内可实现肺部直接给药，并降低其副作用。
LIP(ev)-HA400kDa将在不同实验环境中进行测试：体外、离体、体内。 通过该研究方法，我们将能全面观察脂质体制剂的效应与分布：从体外实验验证其对特定靶点（肌成纤维细胞）的调控作用，到分析LIP(ev)-HA400kDa在人体肺组织中的行为表现，最终评估其在动物模型中逆转BOS的能力。
本项目取得的成果将为BOS患者开辟新的治疗选择，这将是首种能够逆转疾病并延长患者长期生存期的疗法。
研究概览
详细说明
肺成纤维细胞将从受BOS影响或接受肺移植患者的支气管肺泡灌洗液中分离。分离培养后，将LFs与LIP(ev)-HA400kDa、LIP(ev)及单独依维莫司共培养，并与对照组细胞进行比较。孵育结束后，我们将收集上清液和裂解细胞的蛋白质。提取的蛋白质将进行定量并通过Western blot检测I型胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白的表达。针对上清液，我们将评估细胞因子浓度，特别是：IL6、IL8、TGF-β和IL10。
将荧光标记的LIP-HA400kDa与来自BOS移植肺的肺组织切片共培养，通过共聚焦显微镜比较其与LIP-PEG的分布情况。此外，使用LIP(ev)-HA400kDa、LIP(ev)及单独依维莫司，我们将通过LDH检测评估对肺组织切片的总体毒性，并在不同时间点通过Ki67表达检测细胞增殖情况。我们还将评估参与促炎和促纤维化过程的细胞因子释放水平。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Lombardy
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Pavia、Lombardy、意大利、27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- BOS/接受移植患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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BOS
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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BAL细胞中TGF-β的水平
大体时间：从治疗开始后24小时到72小时
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BAL细胞中TGF-β水平的比较：单独细胞、单独纳米颗粒、载药纳米颗粒与单独药物
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从治疗开始后24小时到72小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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支气管肺泡灌洗液中细胞因子的水平
大体时间：治疗24小时至72小时
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比较四种条件下BAL细胞中IL6、IL8和IL10的水平。
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治疗24小时至72小时
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由PCLS释放的细胞因子和TGF-β水平
大体时间：治疗24小时至72小时
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比较来自离体肺组织的肺组织切片（PCLSs）释放的细胞因子IL6、IL8、IL10和TGF-β水平，并评估其毒性和细胞增殖情况。
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治疗24小时至72小时
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
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研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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