Étude Ex Vivo de Liposomes Chargés d'Évérolimus dans la Dysfonction Chronique du Greffon Pulmonaire (ELIT)
Les patients ayant subi une transplantation pulmonaire développent un rejet aigu ou un rejet chronique avec une incidence de 45 % après la première année. Le principal phénotype clinique du rejet chronique est le syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO), qui provoque l'établissement d'un état d'inflammation pulmonaire chronique avec une prolifération aberrante de myofibroblastes conduisant à l'obstruction fibrotique des petites voies aériennes. Le régime thérapeutique disponible pour les patients atteints de SBO reste limité et n'est pas capable d'inverser la maladie. Ce projet vise à concevoir une nouvelle thérapie ciblée basée sur des nanoparticules pouvant administrer des médicaments directement à l'intérieur des poumons par administration d'aérosol pour inverser le SBO.
Ce projet exploitera une préparation de liposomes synthétisée en modifiant la surface avec de l'acide hyaluronique (AH), le ligand physiologique du CD44, une glycoprotéine surexprimée par les myofibroblastes formant des lésions fibrotiques. Ces liposomes ciblés sont chargés d'évérolimus (LIP(ev)-HA400kDa), un inhibiteur de mTOR déjà utilisé pour les patients atteints de SBO mais avec des effets secondaires importants conduisant à l'arrêt du traitement. Le chargement de l'évérolimus dans les liposomes permet l'administration du médicament directement dans les poumons et réduit ses effets secondaires.
Le LIP(ev)-HA400kDa sera testé dans différents cadres expérimentaux : in vitro, ex vivo, in vivo. Cette approche nous permettra d'avoir une observation complète concernant les effets et la distribution de la préparation de liposomes, depuis la modulation de leur ciblage spécifique (myofibroblastes) par des expériences in vitro, l'analyse du comportement du LIP(ev)-HA400kDa sur les tissus pulmonaires humains et, enfin, leur capacité à inverser le SBO dans un modèle animal.
Les résultats obtenus avec ce projet ouvriront à une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de SBO, la première thérapie capable d'inverser la maladie en prolongeant la survie à long terme des patients.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les LF seront isolées du LBA de patients atteints de BOS ou ayant subi une TX. Après isolement et culture, les LF seront incubées avec LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) et l'évérolimus seul, en comparant l'effet aux cellules témoins. À la fin de l'incubation, nous recueillerons les surnageants et les protéines des cellules lysées. Les protéines extraites seront quantifiées et un western blot sera réalisé pour évaluer l'expression du collagène I, de la fibronectine et de la laminine. Concernant les surnageants, nous évaluerons la concentration de cytokines, en particulier : IL6, IL8, TGF-bêta et IL10.
Le LIP-HA400kDa marqué par fluorescence sera incubé sur des PCLS dérivés de poumons explantés de BOS, en comparant leur distribution avec le LIP-PEG, en utilisant la microscopie confocale. De plus, en utilisant LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) et l'évérolimus seul, nous évaluerons la toxicité générale sur les PCLS en utilisant le test LDH et la prolifération cellulaire avec l'expression de Ki67 à différents temps. Nous évaluerons également la libération de cytokines impliquées dans les processus pro-inflammatoires et pro-fibrotiques.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Lombardy
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Pavia, Lombardy, Italie, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critères d'inclusion :
- Patients atteints de BOS/soumis à une transplantation
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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BOS
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveaux de TGF-bêta dans les cellules du LBA
Délai: de 24 heures à 72 heures de traitement
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Comparaison des taux de TGF-bêta dans les cellules du BAL pour les cellules seules, les nanoparticules seules, les nanoparticules avec administration de médicament et le médicament seul
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de 24 heures à 72 heures de traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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niveaux des cytokines dans les cellules du liquide de lavage broncho-alvéolaire
Délai: de 24 heures à 72 heures de traitement
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Comparer les niveaux d'IL6, d'IL8 et d'IL10 dans les cellules du LBA dans les quatre conditions.
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de 24 heures à 72 heures de traitement
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niveaux des cytokines et du TGF-bêta libérés par les PCLS
Délai: de 24 heures à 72 heures de traitement
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Comparer les niveaux des cytokines IL6, IL8, IL10 et TGF-bêta libérés par les PCLS dérivés de poumons explantés et évaluer la toxicité et la prolifération cellulaire.
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de 24 heures à 72 heures de traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
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- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
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Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
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Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ELIT
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