Badanie ex Vivo Liposomów Z Ładowanym Ewerolimusem w Przewlekłej Dysfunkcji Przeszczepu Płuca (ELIT)
Badanie ex Vivo Liposomów Ładowanych Ewerolimusem w Przewlekłej Dysfunkcji Przeszczepu Płuca
Pacjenci poddani przeszczepowi płuc rozwijają ostre odrzucenie lub przewlekłe odrzucenie z częstością występowania 45% po pierwszym roku. Głównym fenotypem klinicznym przewlekłego odrzucenia jest zespół zarostowego zapalenia oskrzelików (BOS), który powoduje utrwalenie przewlekłego stanu zapalnego płuc z nieprawidłową proliferacją miofibroblastów prowadzącą do włóknistej niedrożności małych dróg oddechowych. Dostępny schemat terapeutyczny dla pacjentów z BOS jest nadal ograniczony i nie jest w stanie odwrócić choroby. Niniejszy projekt ma na celu opracowanie nowej ukierunkowanej terapii opartej na nanocząstkach, które mogą dostarczać lek bezpośrednio do płuc poprzez podanie aerozolu w celu odwrócenia BOS.
W ramach tego projektu zostanie wykorzystana preparacja liposomów syntetyzowanych poprzez modyfikację powierzchni kwasem hialuronowym (HA), fizjologicznym ligandem CD44, glikoproteiny nadmiernie eksprymowanej przez miofibroblasty tworzące zmiany włókniste. Te ukierunkowane liposomy są ładowane ewerolimusem (LIP(ev)-HA400kDa), inhibitorem mTOR już stosowanym u pacjentów z BOS, ale z istotnymi skutkami ubocznymi prowadzącymi do przerwania terapii. Ładowanie ewerolimusu do liposomów umożliwia podanie leku bezpośrednio do płuc i zmniejsza jego skutki uboczne.
LIP(ev)-HA400kDa będzie testowany w różnych ustawieniach eksperymentalnych: in vitro, ex vivo, in vivo. To podejście pozwoli nam na kompletną obserwację dotyczącą efektów i dystrybucji preparatu liposomów, od modulacji ich specyficznego ukierunkowania (miofibroblasty) poprzez eksperymenty in vitro, analizę zachowania LIP(ev)-HA400kDa na ludzkich tkankach płucnych i, ostatecznie, ich zdolność do odwrócenia BOS w modelu zwierzęcym.
Wyniki uzyskane w tym projekcie otworzą nową opcję terapeutyczną dla pacjentów dotkniętych BOS, pierwszą terapię, która może odwrócić chorobę, przedłużając długoterminowe przeżycie pacjentów.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
LF zostaną wyizolowane z BAL pacjentów z BOS lub poddanych TX. Po izolacji i hodowli, LF będą inkubowane z LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) i samym ewerolimusem, porównując efekt z komórkami kontrolnymi. Po zakończeniu inkubacji zbierzemy supernatanty i białka z lizowanych komórek. Wyekstrahowane białka zostaną skwantowane i wykonany zostanie western blot w celu oceny ekspresji kolagenu I, fibronectyny i lamininy. W przypadku supernatantów ocenimy stężenie cytokin, w szczególności: IL6, IL8, TGF-beta i IL10.
Znakowane fluorescencyjnie LIP-HA400kDa będą inkubowane na PCLS pochodzących z wyeksplantowanych płuc z BOS, porównując ich dystrybucję z LIP-PEG przy użyciu mikroskopii konfokalnej. Ponadto, używając LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) i samego ewerolimusu, ocenimy ogólną toksyczność na PCLS przy użyciu testu LDH oraz proliferację komórek z ekspresją Ki67 w różnych punktach czasowych. Ocenimy również uwalnianie cytokin zaangażowanych w procesy prozapalne i profibrotyczne.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Lombardy
-
Pavia, Lombardy, Włochy, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria włączenia:
- Pacjenci z BOS/poddani TX
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
BOS
|
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Poziomy TGF-beta w komórkach BAL
Ramy czasowe: od 24 godzin do 72 godzin leczenia
|
Porównanie poziomów TGF-beta w komórkach BAL w komórkach samych, samych nanocząsteczkach, nanocząsteczkach z dostarczaniem leku i samym leku
|
od 24 godzin do 72 godzin leczenia
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
poziom cytokin w komórkach BAL
Ramy czasowe: od 24 godzin do 72 godzin leczenia
|
Porównaj poziomy IL6, IL8 i IL10 w komórkach BAL w czterech warunkach.
|
od 24 godzin do 72 godzin leczenia
|
|
poziomów cytokin i TGF-beta uwalnianych przez PCLS
Ramy czasowe: od 24 godzin do 72 godzin leczenia
|
Porównaj poziomy cytokin IL6, IL8, IL10 i TGF-beta uwalnianych przez PCLS pochodzące z wyeksplantowanych płuc oraz ocen toksyczność i proliferację komórek.
|
od 24 godzin do 72 godzin leczenia
|
Współpracownicy i badacze
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
- Lopez P, Kohler S, Dimri S. Interstitial Lung Disease Associated with mTOR Inhibitors in Solid Organ Transplant Recipients: Results from a Large Phase III Clinical Trial Program of Everolimus and Review of the Literature. J Transplant. 2014;2014:305931. doi: 10.1155/2014/305931. Epub 2014 Dec 18.
- Klawitter J, Nashan B, Christians U. Everolimus and sirolimus in transplantation-related but different. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jul;14(7):1055-70. doi: 10.1517/14740338.2015.1040388. Epub 2015 Apr 26.
- Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):409. doi: 10.21037/atm.2019.12.117.
- Tissot A, Danger R, Claustre J, Magnan A, Brouard S. Early Identification of Chronic Lung Allograft Dysfunction: The Need of Biomarkers. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1681. doi: 10.3389/fimmu.2019.01681. eCollection 2019.
- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- ELIT
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .