Ex Vivo Studie Liposomů Naložených Everolimem při Chronické Dysfunkci Plicního Aloštěpu (ELIT)
Ex Vivo Studie Liposomů Naložených Everolimem při Chronické Dysfunkci Plicního Alotransplantátu
U pacientů po transplantaci plic se akutní rejekce nebo chronická rejekce vyskytuje s incidencí 45 % po prvním roce. Hlavním klinickým fenotypem chronické rejekce je syndrom bronchiolitis obliterans (BOS), který způsobuje vznik chronického zánětlivého stavu plic s abnormální proliferací myofibroblastů vedoucí k fibrotické obstrukci malých dýchacích cest. Dostupný terapeutický režim pro pacienty s BOS je stále omezený a není schopen onemocnění zvrátit. Tento projekt si klade za cíl navrhnout novou cílenou terapii založenou na nanočásticích, které mohou podávat léčivo přímo do plic pomocí aerosolové aplikace za účelem zvrácení BOS.
V rámci tohoto projektu bude využita příprava liposomů syntetizovaná modifikací povrchu kyselinou hyaluronovou (HA), fyziologickým ligandem CD44, glykoproteinu nadměrně exprimovaného myofibroblasty tvořícími fibrotické léze. Tyto cílené liposomy jsou naplněny everolimem (LIP(ev)-HA400kDa), inhibitorem mTOR, který se již u pacientů s BOS používá, ale s významnými vedlejšími účinky vedoucími k ukončení terapie. Naplnění everolimu do liposomů umožňuje podávání léčiva přímo do plic a snižuje jeho vedlejší účinky.
LIP(ev)-HA400kDa bude testován v různých experimentálních nastaveních: in vitro, ex vivo, in vivo. Tento přístup nám umožní získat komplexní přehled o účincích a distribuci přípravku liposomů, od modulace jejich specifického cílení (myofibroblasty) pomocí in vitro experimentů, analýzy chování LIP(ev)-HA400kDa na lidských plicních tkáních a nakonec jejich schopnosti zvrátit BOS v animálním modelu.
Výsledky získané tímto projektem otevřou novou terapeutickou možnost pro pacienty postižené BOS, první terapii, která může onemocnění zvrátit a prodloužit dlouhodobé přežití pacientů.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
LF budou izolovány z BAL pacientů postižených BOS nebo podstupujících TX. Po izolaci a kultivaci budou LF inkubovány s LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) a samotným everolimem, přičemž účinek bude porovnán s kontrolními buňkami. Na konci inkubace budeme sbírat supernatanty a proteiny lyzovaných buněk. Extrahované proteiny budou kvantifikovány a proveden western blot pro vyhodnocení exprese kolagenu I, fibronektinu a lamininu. U supernatanců vyhodnotíme koncentraci cytokinů, zejména: IL6, IL8, TGF-beta a IL10.
Fluorescenčně značené LIP-HA400kDa budou inkubovány na PCLS odvozených z explantovaných plic BOS a jejich distribuce bude porovnána s LIP-PEG pomocí konfokální mikroskopie. Dále pomocí LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) a samotného everolimu vyhodnotíme celkovou toxicitu na PCLS pomocí LDH testu a proliferaci buněk s expresí Ki67 v různých časových bodech. Také vyhodnotíme uvolňování cytokinů zapojených do prozánětlivých a profibrotických procesů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Lombardy
-
Pavia, Lombardy, Itálie, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s BOS/podrobení TX
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
BOS
|
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hladiny TGF-beta v BAL buňkách
Časové okno: od 24 hodin do 72 hodin léčby
|
Porovnání hladin TGF-beta v BAL buňkách u samotných buněk, samotných nanočástic, nanočástic s dodávkou léčiva a samotného léčiva
|
od 24 hodin do 72 hodin léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
hladiny cytokinů v buňkách BAL
Časové okno: od 24 hodin do 72 hodin léčby
|
Porovnejte hladiny IL6, IL8 a IL10 v BAL buňkách ve čtyřech podmínkách.
|
od 24 hodin do 72 hodin léčby
|
|
hladiny cytokinů a TGF-beta uvolněné PCLS
Časové okno: od 24 hodin do 72 hodin léčby
|
Porovnejte hladiny cytokinů IL6, IL8, IL10 a TGF-beta uvolněných z PCLS odvozených z explantovaných plic a vyhodnoťte toxicitu a buněčnou proliferaci.
|
od 24 hodin do 72 hodin léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
- Lopez P, Kohler S, Dimri S. Interstitial Lung Disease Associated with mTOR Inhibitors in Solid Organ Transplant Recipients: Results from a Large Phase III Clinical Trial Program of Everolimus and Review of the Literature. J Transplant. 2014;2014:305931. doi: 10.1155/2014/305931. Epub 2014 Dec 18.
- Klawitter J, Nashan B, Christians U. Everolimus and sirolimus in transplantation-related but different. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jul;14(7):1055-70. doi: 10.1517/14740338.2015.1040388. Epub 2015 Apr 26.
- Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):409. doi: 10.21037/atm.2019.12.117.
- Tissot A, Danger R, Claustre J, Magnan A, Brouard S. Early Identification of Chronic Lung Allograft Dysfunction: The Need of Biomarkers. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1681. doi: 10.3389/fimmu.2019.01681. eCollection 2019.
- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- ELIT
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Syndrom obliterující bronchiolitidy (BOS)
-
University Hospital, Basel, SwitzerlandNáborSyndrom obliterující bronchiolitidy (BOS) | Bronchiolitis obliterans (BO)Švýcarsko, Saudská arábie
-
Washington University School of MedicineThe Foundation for Barnes-Jewish Hospital; Centers for Medicare and Medicaid... a další spolupracovníciAktivní, ne náborSyndrom obliterující bronchiolitidy (BOS)Spojené státy
-
Haikou Affiliated Hospital of Central South University...Zápis na pozvánkuSyndrom obliterující bronchiolitidy (BOS)Čína
-
Regend TherapeuticsShanghai Children's HospitalNáborPediatrická Bronchiolitis ObliteransČína
-
Zambon SpAUkončenoKomplikace po transplantaci kmenových buněk | GVHD, chronický | Syndrom obliterující bronchiolitidy (BOS)Španělsko, Francie, Německo
-
Renovion, Inc.NáborPre-bronchiolitis obliterans syndromSpojené státy
-
Brian KellerTherakosZatím nenabírámeSelhání a odmítnutí transplantace plic | Mimotělní fotoforéza | CLAD, Bronchiolitis ObliteransSpojené státy
-
Zambon SpADokončenoSyndrom bronchiolitis obliterans v důsledku a po transplantaci plic (porucha)Spojené státy, Španělsko, Belgie
-
Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University...Nábor
-
University Hospital RegensburgClinAssess GmbHNeznámýObliterans bronchiolitis refrakterní na steroidyNěmecko
Klinické studie na Liposomy
-
Sun Yet-Sen University Cancer CenterCSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd.Zatím nenabírámeRecidivující nebo refrakterní periferní T buněčný lymfom
-
Plus TherapeuticsNábor
-
The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical...Zatím nenabírámeDLBCL - Difuzní velký B buněčný lymfom
-
Astellas Pharma IncFibroGenDokončenoPacienti s chronickým onemocněním ledvin hemodialýzou s anémiíJaponsko
-
Baohui HanZatím nenabírámeMalobuněčný karcinom plic v rozsáhlém stádiuČína
-
Fidia Farmaceutici s.p.a.NáborVelká depresivní poruchaItálie
-
Astellas Pharma IncDokončenoRenální anémie spojená s chronickým selháním ledvin (CRF)Japonsko
-
Sir Run Run Shaw HospitalZhejiang Cancer Hospital; First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University; RenJi... a další spolupracovníciZatím nenabírámeKarcinom žlučových cestČína
-
China Medical University, ChinaZatím nenabíráme
-
Nantes University HospitalZatím nenabírámeDospělí pacienti s nežádoucím rizikem akutní myeloblastické leukémie