Studio ex Vivo di Liposomi Caricati con Everolimus nella Disfunzione Cronica dell'Innesto Polmonare (ELIT)
I pazienti sottoposti a trapianto di polmone sviluppano un rigetto acuto o cronico con un'incidenza del 45% dopo il primo anno. Il principale fenotipo clinico del rigetto cronico è la sindrome da bronchiolite obliterante (BOS), che causa l'instaurarsi di uno stato di infiammazione polmonare cronica con una proliferazione aberrante di miofibroblasti che porta all'ostruzione fibrotica delle piccole vie aeree. Il regime terapeutico disponibile per i pazienti con BOS è ancora scarso e non è in grado di invertire la malattia. Questo progetto mira a progettare una nuova terapia mirata basata su nanoparticelle che possono somministrare il farmaco direttamente all'interno dei polmoni tramite somministrazione per aerosol per invertire la BOS.<\/p>
Con questo progetto verrà sfruttata una preparazione di liposomi sintetizzata modificando la superficie con acido ialuronico (HA), il ligando fisiologico di CD44, una glicoproteina sovraespressa dai miofibroblasti che formano lesioni fibrotiche. Questi liposomi mirati sono caricati con everolimus (LIP(ev)-HA400kDa), un inibitore di mTOR già utilizzato per i pazienti con BOS ma con significativi effetti collaterali che portano all'interruzione della terapia. Il caricamento dell'everolimus all'interno dei liposomi consente la somministrazione del farmaco direttamente ai polmoni e ne riduce gli effetti collaterali.<\/p>
LIP(ev)-HA400kDa sarà testato in diversi setting sperimentali: in vitro, ex vivo, in vivo. Questo approccio ci consentirà di avere un'osservazione completa riguardo agli effetti e alla distribuzione della preparazione di liposomi, dalla modulazione del loro targeting specifico (miofibroblasti) mediante esperimenti in vitro, all'analisi del comportamento di LIP(ev)-HA400kDa su tessuti polmonari umani e, infine, alla loro capacità di invertire la BOS in un modello animale.<\/p>
I risultati ottenuti con questo progetto apriranno a una nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da BOS, la prima terapia in grado di invertire la malattia prolungando la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti.<\/p>
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
I LF saranno isolati dal BAL di pazienti affetti da BOS o sottoposti a TX. Dopo l'isolamento e la coltura, i LF verranno incubati con LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) ed everolimus da solo, confrontando l'effetto con le cellule di controllo. Al termine dell'incubazione, raccoglieremo i supernatanti e le proteine delle cellule lisate. Le proteine estratte verranno quantificate e verrà eseguito il western blot per valutare l'espressione di collagene I, fibronectina e laminina. Per quanto riguarda i supernatanti, valuteremo la concentrazione di citochine, in particolare: IL6, IL8, TGF-beta e IL10.
LIP-HA400kDa marcato fluorescentemente verrà incubato su PCLS derivati da polmoni espiantati con BOS, confrontando la loro distribuzione con LIP-PEG, utilizzando la microscopia confocale. Inoltre, utilizzando LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) ed everolimus da solo, valuteremo la tossicità generale su PCLS utilizzando il saggio LDH e la proliferazione cellulare con l'espressione di Ki67 in diversi tempi. Valuteremo anche il rilascio di citochine coinvolte nei processi pro-infiammatori e pro-fibrotici.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Lombardy
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Pavia, Lombardy, Italia, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Pazienti con BOS/sottoposti a TX
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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BOS
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Livelli di TGF-beta nelle cellule BAL
Lasso di tempo: da 24 ore a 72 ore di trattamento
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Confronto dei livelli di TGF-beta nelle cellule BAL in cellule sole, nanoparticelle sole, nanoparticelle con rilascio di farmaco e farmaco da solo
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da 24 ore a 72 ore di trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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livelli di citochine nelle cellule del BAL
Lasso di tempo: da 24 ore a 72 ore di trattamento
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Confronta i livelli di IL6, IL8 e IL10 nelle cellule BAL nelle quattro condizioni.
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da 24 ore a 72 ore di trattamento
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i livelli di citochine e TGF-beta rilasciati dai PCLS
Lasso di tempo: da 24 ore a 72 ore di trattamento
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Confrontare i livelli di citochine IL6, IL8, IL10 e TGF-beta rilasciati da PCLS derivati da polmoni espiantati e valutare la tossicità e la proliferazione cellulare.
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da 24 ore a 72 ore di trattamento
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
- Lopez P, Kohler S, Dimri S. Interstitial Lung Disease Associated with mTOR Inhibitors in Solid Organ Transplant Recipients: Results from a Large Phase III Clinical Trial Program of Everolimus and Review of the Literature. J Transplant. 2014;2014:305931. doi: 10.1155/2014/305931. Epub 2014 Dec 18.
- Klawitter J, Nashan B, Christians U. Everolimus and sirolimus in transplantation-related but different. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jul;14(7):1055-70. doi: 10.1517/14740338.2015.1040388. Epub 2015 Apr 26.
- Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):409. doi: 10.21037/atm.2019.12.117.
- Tissot A, Danger R, Claustre J, Magnan A, Brouard S. Early Identification of Chronic Lung Allograft Dysfunction: The Need of Biomarkers. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1681. doi: 10.3389/fimmu.2019.01681. eCollection 2019.
- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
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- ELIT
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