Eks vivo-studie av liposomer belastet med everolimus ved kronisk lungeallograffunksjonssvikt (ELIT)
Ex vivo-studie av liposomer lastet med everolimus ved kronisk lungeallograftdysfunksjon
Pasienter som gjennomgår lunge transplantasjon utvikler akutt avstøting eller kronisk avstøting med en forekomst på 45 % etter det første året. Den viktigste kliniske fenotypen for kronisk avstøting er bronkiolittis obliterans syndrom (BOS), som forårsaker etablering av en kronisk lungebetennelsestilstand med en unormal proliferasjon av myofibroblaster som fører til fibrotisk obstruksjon av små luftveier. Det terapeutiske regimet som er tilgjengelig for BOS-pasienter er fortsatt begrenset og er ikke i stand til å reversere sykdommen. Dette prosjektet har som mål å utforme en ny målrettet terapi basert på nanopartikler som kan levere legemidler direkte inn i lungene ved aerosoladministrasjon for å reversere BOS.
Gjennom dette prosjektet vil en liposomberedning som er syntetisert ved å modifisere overflaten med hyaluronsyre (HA), den fysiologiske liganden til CD44, et glykoprotein som overuttrykkes av myofibroblaster som danner fibrotiske lesjoner, bli utnyttet. Disse målrettede liposomene er lastet med everolimus (LIP(ev)-HA400kDa), en mTOR-hemmer som allerede brukes for BOS-pasienter, men med betydelige bivirkninger som fører til avbrudd av terapien. Lasting av everolimus inni liposomer gjør det mulig å administrere legemidlet direkte til lungene og reduserer bivirkningene.
LIP(ev)-HA400kDa vil bli testet på forskjellige eksperimentelle oppsett: in vitro, ex vivo, in vivo. Denne tilnærmingen vil tillate oss å ha en fullstendig observasjon når det gjelder effektene og distribusjonen av liposomberedningen, fra moduleringen av deres spesifikke målretting (myofibroblaster) gjennom in vitro-eksperimenter, analysen av LIP(ev)-HA400kDa-atferd på menneskelige lungevev og til slutt deres evne til å reversere BOS i dyr modell.
Resultater oppnådd med dette prosjektet vil åpne for et nytt terapeutisk alternativ for BOS-påvirkede pasienter, den første terapien som kan reversere sykdommen og forlenge pasientenes langsiktige overlevelse.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
LF-er vil bli isolert fra BAL fra BOS-påvirkede eller undergått TX. Etter isolering og dyrking vil LF-er bli inkubert med LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) og everolimus alene, og effekten vil bli sammenlignet med kontrollceller. Ved slutten av inkubasjonen vil vi samle supernatant og proteiner fra lyste celler. Ekstraherte proteiner vil bli kvantifisert og western blot vil bli utført for å vurdere uttrykket av kollagen I, fibronectin og laminin. Når det gjelder supernatant vil vi evaluere cytokinkonsentrasjoner, spesielt: IL6, IL8, TGF-beta og IL10.
Fluorescerende merket LIP-HA400kDa vil bli inkubert på PCLS-er fra BOS-eksplanterte lunger, og deres distribusjon vil bli sammenlignet med LIP-PEG ved hjelp av konfokal mikroskopi. Videre, ved bruk av LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) og everolimus alene vil vi vurdere generell toksisitet på PCLS-er ved hjelp av LDH-test og celledeling med Ki67-uttrykk på ulike tidspunkt. Vi vil også vurdere frigjøringen av cytokiner involvert i pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske prosesser.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Lombardy
-
Pavia, Lombardy, Italia, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- BOS/pasienter som har gjennomgått TX
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
BOS
|
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
TGF-beta-nivåer i BAL-celler
Tidsramme: fra 24 timer til 72 timer med behandling
|
Sammenligning av TGF-beta-nivåer i BAL-celler i celler alene, nanopartikler alene, nanopartikler med legemiddelavlevering og legemiddel alene
|
fra 24 timer til 72 timer med behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
cytokinnivåer i BAL-celler
Tidsramme: fra 24 timer til 72 timers behandling
|
Sammenlign IL6, IL8 og IL10-nivåer i BAL-celler under de fire tilstandene.
|
fra 24 timer til 72 timers behandling
|
|
cytokiner og TGF-beta-nivåer som frigjøres av PCLS-er
Tidsramme: fra 24 timer til 72 timer med behandling
|
Sammenlign nivåene av cytokinene IL6, IL8, IL10 og TGF-beta som frigjøres av PCLS-er avledet fra eksplanterte lunger og vurder toksisitet og celledeling.
|
fra 24 timer til 72 timer med behandling
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
- Lopez P, Kohler S, Dimri S. Interstitial Lung Disease Associated with mTOR Inhibitors in Solid Organ Transplant Recipients: Results from a Large Phase III Clinical Trial Program of Everolimus and Review of the Literature. J Transplant. 2014;2014:305931. doi: 10.1155/2014/305931. Epub 2014 Dec 18.
- Klawitter J, Nashan B, Christians U. Everolimus and sirolimus in transplantation-related but different. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jul;14(7):1055-70. doi: 10.1517/14740338.2015.1040388. Epub 2015 Apr 26.
- Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):409. doi: 10.21037/atm.2019.12.117.
- Tissot A, Danger R, Claustre J, Magnan A, Brouard S. Early Identification of Chronic Lung Allograft Dysfunction: The Need of Biomarkers. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1681. doi: 10.3389/fimmu.2019.01681. eCollection 2019.
- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ELIT
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .