Ex vivo -tutkimus everolimusta sisältävistä liposomeista kroonisessa keuhkosiruleikkauksen jälkeisessä toimintahäiriössä (ELIT)
ex Vivo -tutkimus everolimusta sisältävistä liposomeista kroonisessa keuhkosiruleikkaussairaudessa
Keuhkonsiirron saaneet potilaat saavat akuutin tai kroonisen hyljinnän 45 prosentin todennäköisyydellä ensimmäisen vuoden jälkeen. Kroonisen hyljinnän pääasiallinen kliininen fenotyyppi on obliteratiivinen bronkioliitti -oireyhtymä (BOS), joka aiheuttaa kroonisen keuhkotulehduksen tilan, jossa myofibroblastien poikkeava lisääntyminen johtaa pienten hengitysteiden fibroottiseen tukkeutumiseen. BOS-potilaiden saatavilla oleva hoito on edelleen vähäistä eikä pysty kumoamaan tautia. Tämän hankkeen tavoitteena on suunnitella uusi kohdennettu hoito nanopartikkeleihin perustuen, joka voi toimittaa lääkettä suoraan keuhkoihin aerosoli-annostelulla BOS:n kumoamiseksi.
Tässä hankkeessa hyödynnetään liposomivalmistetta, jonka pinta on modifioitu hyaluronihapolla (HA), CD44:n fysiologisella ligandilla. CD44 on glykoproteiini, jota fibroottisia muutoksia muodostavat myofibroblastit yli-ilmaisevat. Nämä kohdennetut liposomit on kuormitettu everolimuksella (LIP(ev)-HA400kDa), mTOR-inhibiitorilla, jota käytetään jo BOS-potilailla, mutta jolla on merkittäviä sivuvaikutuksia, jotka johtavat hoidon keskeyttämiseen. Everolimuksen lataaminen liposomeihin mahdollistaa lääkkeen annostelun suoraan keuhkoihin ja vähentää sen sivuvaikutuksia.
LIP(ev)-HA400kDa:ta testataan erilaisissa kokeellisissa ympäristöissä: in vitro, ex vivo, in vivo. Tämä lähestymistapa antaa meille mahdollisuuden saada kattava käsitys liposomivalmisteen vaikutuksista ja jakautumisesta, alkaen niiden spesifisen kohdennuksen (myofibroblastit) modulaatiosta in vitro -kokeilla, LIP(ev)-HA400kDa:n käyttäytymisen analyysistä ihmisen keuhkokudoksessa ja lopulta niiden kyvystä kumota BOS eläinmallissa.
Tämän hankkeen tulokset avaavat uuden hoitovaihtoehdon BOS:sta kärsiville potilaille, ensimmäisen hoidon, joka pystyy kumoamaan taudin ja pidentämään potilaiden pitkäaikaista eloonjäämistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
LF:it eristetään BOS:sta kärsivien tai transplantaatille alistettujen potilaiden BAL:sta. Eristämisen ja viljelyn jälkeen LF:it inkuboidaan LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) ja everolimuusi-yhdistelmän kanssa, verraten vaikutusta kontrollisoluihin. Inkuboinnin päätyttyä keräämme ylijäämänesteet ja lysattujen solujen proteiinit. Erotetut proteiinit kvantifioidaan ja western-blot -analyysi suoritetaan kollageeni I:n, fibronektiinin ja lamininin ilmentymisen arvioimiseksi. Ylijäämänesteistä arvioimme sytokiinien pitoisuuksia, erityisesti: IL6, IL8, TGF-beeta ja IL10.
Fluoresoivalla merkityt LIP-HA400kDa yhdistelmät inkuboidaan BOS:sta poistetuista keuhkoista johdetuille PCLS:ille, vertaillen niiden jakautumista LIP-PEG:ään konfokaalimikroskopian avulla. Lisäksi LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) ja everolimuusi-yhdistelmiä käyttäen arvioimme yleistä toksisuutta PCLS:illä LDH-testillä ja solunjakautumista Ki67-ilmentymällä eri aikoina. Arvioimme myös proinflamaatioon ja profibroottisiin prosesseihin osallistuvien sytokiinien vapautumista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Lombardy
-
Pavia, Lombardy, Italia, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- BOS/TX-potilaat
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
BOS
|
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
TGF-beta:n pitoisuudet BAL-soluissa
Aikaikkuna: hoidon alusta 24 tunnista 72 tuntiin
|
TGF-beeta-tasojen vertailu BAL-soluissa pelkissä soluissa, pelkissä nanohiukkasissa, nanohiukkasissa lääkeannostelun kanssa ja pelkässä lääkkeessä
|
hoidon alusta 24 tunnista 72 tuntiin
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
sytokiinien tasot BAL-soluissa
Aikaikkuna: hoidon 24 tunnista 72 tuntiin
|
Vertaa IL6-, IL8- ja IL10-tasapainoja BAL-soluissa neljässä eri tilassa.
|
hoidon 24 tunnista 72 tuntiin
|
|
sytokiinien ja TGF-beetan pitoisuuksia, jotka vapautuvat PCLS:istä
Aikaikkuna: 24 tunnista 72 tuntia hoidon aloittamisesta
|
Vertaa IL6-, IL8-, IL10- ja TGF-beeta-sytokiinien pitoisuuksia, joita eristetyistä keuhkokudosnäytteistä saatavat PCLS-leikkeet vapauttavat, ja arvioi myrkyllisyyttä ja solunjakautumista.
|
24 tunnista 72 tuntia hoidon aloittamisesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
- Lopez P, Kohler S, Dimri S. Interstitial Lung Disease Associated with mTOR Inhibitors in Solid Organ Transplant Recipients: Results from a Large Phase III Clinical Trial Program of Everolimus and Review of the Literature. J Transplant. 2014;2014:305931. doi: 10.1155/2014/305931. Epub 2014 Dec 18.
- Klawitter J, Nashan B, Christians U. Everolimus and sirolimus in transplantation-related but different. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jul;14(7):1055-70. doi: 10.1517/14740338.2015.1040388. Epub 2015 Apr 26.
- Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):409. doi: 10.21037/atm.2019.12.117.
- Tissot A, Danger R, Claustre J, Magnan A, Brouard S. Early Identification of Chronic Lung Allograft Dysfunction: The Need of Biomarkers. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1681. doi: 10.3389/fimmu.2019.01681. eCollection 2019.
- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ELIT
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .