Estudo Ex Vivo de Lipossomas Carregados com Everolimus na Disfunção Crónica do Enxerto Pulmonar (ELIT)
Os pacientes submetidos a transplante pulmonar desenvolvem rejeição aguda ou rejeição crónica com uma incidência de 45% após o primeiro ano. O principal fenótipo clínico da rejeição crónica é a síndrome da bronquiolite obliterante (BOS), que provoca o estabelecimento de um estado de inflamação pulmonar crónica com uma proliferação aberrante de miofibroblastos, levando à obstrução fibrótica das pequenas vias aéreas. O regime terapêutico disponível para os doentes com BOS ainda é escasso e não é capaz de reverter a doença. Este projeto visa conceber uma nova terapia direcionada baseada em nanopartículas que pode administrar o medicamento diretamente dentro dos pulmões por administração por aerossol para reverter a BOS.
Com este projeto será explorada uma preparação de lipossomas sintetizada modificando a superfície com ácido hialurónico (HA), o ligante fisiológico do CD44, uma glicoproteína sobreexpressada pelos miofibroblastos que formam lesões fibróticas. Estes lipossomas direcionados são carregados com everolimus (LIP(ev)-HA400kDa), um inibidor da mTOR já utilizado para doentes com BOS, mas com efeitos secundários significativos que levam à interrupção da terapia. O carregamento do everolimus dentro dos lipossomas permite a administração do medicamento diretamente nos pulmões e diminui os seus efeitos secundários.
O LIP(ev)-HA400kDa será testado em diferentes configurações experimentais: in vitro, ex vivo, in vivo. Esta abordagem permitir-nos-á ter uma observação completa sobre os efeitos e a distribuição da preparação de lipossomas, desde a modulação do seu direcionamento específico (miofibroblastos) por experiências in vitro, a análise do comportamento do LIP(ev)-HA400kDa em tecidos pulmonares humanos e, finalmente, a sua capacidade de reverter a BOS num modelo animal.
Os resultados obtidos com este projeto abrirão uma nova opção terapêutica para os doentes afetados pela BOS, a primeira terapia que pode reverter a doença prolongando a sobrevivência a longo prazo dos doentes.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os LFs serão isolados do LBA de doentes com BOS ou submetidos a TX. Após isolamento e cultura, os LFs serão incubados com LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) e everolimus sozinho, comparando o efeito com células de controlo. No final da incubação, recolheremos os sobrenadantes e proteínas das células lisadas. As proteínas extraídas serão quantificadas e será realizado western blot para avaliar a expressão de colagénio I, fibronectina e laminina. Relativamente aos sobrenadantes, avaliaremos a concentração de citocinas, em particular: IL6, IL8, TGF-beta e IL10.
LIP-HA400kDa marcado fluorescentemente será incubado em PCLSs derivados de pulmões explantados com BOS, comparando a sua distribuição com LIP-PEG, usando microscopia confocal. Além disso, usando LIP(ev)-HA400kDa, LIP(ev) e everolimus sozinho, avaliaremos a toxicidade geral em PCLSs usando o ensaio de LDH e a proliferação celular com expressão de Ki67 em diferentes tempos. Também avaliaremos a libertação de citocinas envolvidas em processos pró-inflamatórios e pró-fibróticos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Lombardy
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Pavia, Lombardy, Itália, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Pacientes com BOS/sujeitos a TX
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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BOS
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Níveis de TGF-beta nas células do BAL
Prazo: de 24 horas a 72 horas de tratamento
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Comparação dos níveis de TGF-beta em células BAL em células isoladas, nanopartículas isoladas, nanopartículas com libertação de fármacos e fármaco isolado
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de 24 horas a 72 horas de tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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níveis da citocina nas células do BAL
Prazo: de 24 horas a 72 horas de tratamento
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Compare os níveis de IL6, IL8 e IL10 em células do lavado broncoalveolar nas quatro condições.
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de 24 horas a 72 horas de tratamento
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níveis de citocinas e TGF-beta libertados por PCLSs
Prazo: de 24 horas a 72 horas de tratamento
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Compare os níveis das citocinas IL6, IL8, IL10 e TGF-beta libertados por PCLS derivados de pulmões explantados e avalie a toxicidade e a proliferação celular.
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de 24 horas a 72 horas de tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
- Lopez P, Kohler S, Dimri S. Interstitial Lung Disease Associated with mTOR Inhibitors in Solid Organ Transplant Recipients: Results from a Large Phase III Clinical Trial Program of Everolimus and Review of the Literature. J Transplant. 2014;2014:305931. doi: 10.1155/2014/305931. Epub 2014 Dec 18.
- Klawitter J, Nashan B, Christians U. Everolimus and sirolimus in transplantation-related but different. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jul;14(7):1055-70. doi: 10.1517/14740338.2015.1040388. Epub 2015 Apr 26.
- Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):409. doi: 10.21037/atm.2019.12.117.
- Tissot A, Danger R, Claustre J, Magnan A, Brouard S. Early Identification of Chronic Lung Allograft Dysfunction: The Need of Biomarkers. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1681. doi: 10.3389/fimmu.2019.01681. eCollection 2019.
- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ELIT
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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