Экзо Виво Исследование Липосом, Нагруженных Эверолимусом, при Хронической Дисфункции Легочного Аллотрансплантата (ELIT)
Экc vivo исследование липосом, нагруженных эверолимусом, при хронической дисфункции легочного аллотрансплантата
У пациентов, перенесших трансплантацию легких, развивается острое отторжение или хроническое отторжение с частотой 45% после первого года. Основным клиническим фенотипом хронического отторжения является синдром бронхиолита облитерирующего (СБО), который вызывает установление статуса хронического воспаления легких с аномальной пролиферацией миофибробластов, приводящей к фиброзной обструкции мелких дыхательных путей. Доступный терапевтический режим для пациентов с СБО все еще ограничен и не способен обратить заболевание вспять. Данный проект направлен на разработку новой целевой терапии на основе наночастиц, которые могут доставлять лекарство непосредственно в легкие путем аэрозольного введения для обращения СБО вспять.
В рамках этого проекта будет использована подготовка липосом, синтезированных с модификацией поверхности гиалуроновой кислотой (ГК), физиологическим лигандом CD44, гликопротеина, сверхэкспрессируемого миофибробластами, формирующими фиброзные поражения. Эти целевые липосомы загружены эверолимусом (LIP(ev)-HA400kDa), ингибитором mTOR, уже используемым для пациентов с СБО, но со значительными побочными эффектами, приводящими к прекращению терапии. Загрузка эверолимуса внутрь липосом позволяет вводить препарат непосредственно в легкие и снижает его побочные эффекты.
LIP(ev)-HA400kDa будет протестирован в различных экспериментальных условиях: in vitro, ex vivo, in vivo. Этот подход позволит нам провести полное наблюдение за эффектами и распределением препарата липосом, от модуляции их специфического таргетинга (миофибробласты) с помощью экспериментов in vitro, анализа поведения LIP(ev)-HA400kDa на тканях человеческого легкого и, наконец, их способности обращать СБО вспять на животной модели.
Результаты, полученные в этом проекте, откроют новую терапевтическую опцию для пациентов, страдающих СБО, первую терапию, способную обратить заболевание вспять и продлить долгосрочную выживаемость пациентов.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ЛФ будут выделены из БАЛ пациентов с БОС или подвергшихся ТК. После выделения и культивирования ЛФ будут инкубированы с LIP(ev)-HA400кДа, LIP(ev) и эверолимусом отдельно, сравнивая эффект с контрольными клетками. По окончании инкубации мы соберем супернатанты и белки лизированных клеток. Экстрагированные белки будут количественно определены, и будет проведен вестерн-блоттинг для оценки экспрессии коллагена I, фибронектина и ламинина. Что касается супернатантов, мы оценим концентрацию цитокинов, в частности: IL6, IL8, TGF-бета и IL10.
Флуоресцентно меченный LIP-HA400кДа будет инкубирован на срезах PCLS, полученных из эксплантированных легких с БОС, сравнивая их распределение с LIP-PEG с помощью конфокальной микроскопии. Кроме того, используя LIP(ev)-HA400кДа, LIP(ev) и эверолимус отдельно, мы оценим общую токсичность на срезах PCLS с помощью анализа ЛДГ и пролиферацию клеток с экспрессией Ki67 в различные временные точки. Мы также оценим высвобождение цитокинов, участвующих в провоспалительных и профибротических процессах.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Lombardy
-
Pavia, Lombardy, Италия, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с БОС/перенесшие ТХ
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
BOS
|
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровни TGF-бета в клетках БАЛ
Временное ограничение: от 24 до 72 часов лечения
|
Сравнение уровней TGF-бета в БАЛ-клетках в клетках отдельно, наночастицах отдельно, наночастицах с доставкой лекарства и лекарстве отдельно
|
от 24 до 72 часов лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
уровни цитокинов в клетках БАЛ
Временное ограничение: от 24 до 72 часов лечения
|
Сравнить уровни IL6, IL8 и IL10 в клетках БАЛ в четырёх условиях.
|
от 24 до 72 часов лечения
|
|
уровни цитокинов и TGF-бета, высвобождаемые PCLS
Временное ограничение: от 24 до 72 часов лечения
|
Сравните уровни цитокинов IL6, IL8, IL10 и TGF-бета, выделяемых PCLS, полученными из эксплантированных легких, и оцените токсичность и пролиферацию клеток.
|
от 24 до 72 часов лечения
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Verleden GM, Glanville AR, Lease ED, Fisher AJ, Calabrese F, Corris PA, Ensor CR, Gottlieb J, Hachem RR, Lama V, Martinu T, Neil DAH, Singer LG, Snell G, Vos R. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT. J Heart Lung Transplant. 2019 May;38(5):493-503. doi: 10.1016/j.healun.2019.03.009. Epub 2019 Apr 3. No abstract available.
- Kelsh SE, Girgis R, Dickinson M, McDermott JK. Everolimus Use for Intolerance or Failure of Baseline Immunosuppression in Adult Heart and Lung Transplantation. Ann Transplant. 2018 Oct 23;23:744-750. doi: 10.12659/AOT.910952.
- Lopez P, Kohler S, Dimri S. Interstitial Lung Disease Associated with mTOR Inhibitors in Solid Organ Transplant Recipients: Results from a Large Phase III Clinical Trial Program of Everolimus and Review of the Literature. J Transplant. 2014;2014:305931. doi: 10.1155/2014/305931. Epub 2014 Dec 18.
- Klawitter J, Nashan B, Christians U. Everolimus and sirolimus in transplantation-related but different. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jul;14(7):1055-70. doi: 10.1517/14740338.2015.1040388. Epub 2015 Apr 26.
- Chung PA, Dilling DF. Immunosuppressive strategies in lung transplantation. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(6):409. doi: 10.21037/atm.2019.12.117.
- Tissot A, Danger R, Claustre J, Magnan A, Brouard S. Early Identification of Chronic Lung Allograft Dysfunction: The Need of Biomarkers. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1681. doi: 10.3389/fimmu.2019.01681. eCollection 2019.
- Mrad A, Chakraborty RK. Lung Transplant Rejection. 2022 Sep 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564391/
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ELIT
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .