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抗银屑病生物制剂对肛门生殖器疣风险的影响 (CONDYPSO) (CONDYPSO)

2026年3月16日 更新者：Jonathan Krygier

针对TNF-α及白细胞介素17和23的抗银屑病生物制剂对肛门生殖器疣发生与复发风险的影响：一项兼具HPV疫苗接种接受度探索性研究的回顾性与前瞻性研究（CONDYPSO）

本研究旨在评估抗TNF-α、抗IL-17和抗IL-23生物制剂治疗对中重度银屑病患者肛门生殖器疣（AGW）发生或复发风险的影响。 通过调节全身和黏膜免疫，这些治疗可能改变宿主对人乳头瘤病毒（HPV）感染的防御能力，而HPV正是导致AGW的病原体。 特别是对Th1通路（通过抗TNF-α）和Th17通路（通过抗IL-17和抗IL-23）的抑制——这两条通路在抗病毒反应中至关重要——可能会减少局部促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-17和IL-22）的产生，降低CD8+细胞毒性T淋巴细胞的活性，并损害树突状细胞功能，从而影响生殖道黏膜的病毒清除能力。

AGW是HPV感染常见且易复发的临床表现，其发病率可能受到这些免疫调节治疗的影响。

回顾性研究部分将审查医疗记录中已有病例，并在现有数据允许的范围内分析与前瞻性研究相同的风险因素，包括性传播感染（STI）病史、风险行为、所用治疗（全身或局部）以及AGW发生或复发的时间。 该分析将采用回顾性病例对照研究设计，将每位发生AGW的患者与一名或多名接受生物制剂治疗但未发生AGW的对照者进行匹配，以识别与其发生相关的因素。

前瞻性随访部分将在24个月内，根据接受的治疗（无治疗、局部治疗、全身非免疫调节治疗或免疫调节治疗（包括生物制剂）），评估中重度银屑病患者发生或复发AGW的风险因素。 同时将在接受免疫调节剂治疗的成年人群中评估HPV疫苗接种的接受度，该人群在当前疫苗接种建议中仍未得到充分覆盖。

研究概览

地位

招聘中

条件

详细说明

科学依据

肛门生殖器疣（AGW）是人乳头瘤病毒（HPV）感染的常见表现。其病程通常呈良性，但可能引起显著不适，并具有高复发风险，尤其在免疫调节背景下。

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，影响全球约2-3%的人口。目前广泛应用的靶向IL-17和IL-23的生物制剂通过作用于Th17轴，深刻调节黏膜免疫。该通路在防御黏膜表面病毒和真菌病原体中发挥核心作用，特别是通过产生IL-17和IL-22。抑制这些细胞因子理论上可能损害局部病毒清除能力，特别是针对HPV，从而促进AGW的持续存在或复发。

长期用于皮肤科的抗TNF-α制剂也通过降低细胞毒性CD8+ T淋巴细胞活性和关键Th1细胞因子IFN-γ的产生来影响抗病毒免疫。

这一理论得到实验数据支持，显示Th1和Th17通路、CD8+淋巴细胞、树突状细胞及IFN-γ在控制HPV感染中的关键作用。

一项针对222名银屑病或炎症性肠病患者的横断面研究（包括104名接受抗TNF-α治疗者）未显示肛门生殖器HPV感染患病率相较于接受替代疗法或未治疗患者有显著增加。基线分析结合了分组肛门生殖器拭子（阴茎或外阴、肛周区域及女性宫颈）与广谱HPV PCR检测，以及针对6、16和18型中和抗体的血清学检测。但由于样本量和横断面设计，该研究无法就这些治疗的长期安全性或个体分子相关风险得出结论。

另一项更新的横断面研究提示，与接受局部治疗或其他生物制剂（抗TNF-α或乌司奴单抗）的患者相比，接受抗IL-17治疗至少6个月的银屑病患者口腔HPV感染患病率增加，特别是在长期暴露（>8年）后。口腔漱洗液HPV PCR检测在入组时单次进行。生殖器感染也通过会阴拭子PCR分析进行了调查，但结果不太明确，组间无统计学显著差异。

多例病例报告描述了接受抗IL-17或抗TNF-α治疗患者出现AGW或病情加重，提示可能对病毒清除产生负面影响。这些仍属孤立观察，未建立因果关系。

相反，在HPV诱导的病变（特别是宫颈和肛管）中检测到白细胞介素17和23水平升高。因此，抑制这些因子可能对HPV诱导病变的进展产生保护作用。

确有报道显示在抗IL-17治疗下疣体（包括AGW和皮肤疣）消退的病例，以及一例从抗IL-12/23（乌司奴单抗）转换为选择性抗IL-23（瑞莎珠单抗）后高级别HPV相关不典型增生消退的病例。至今尚未报道使用新型抗IL-23制剂（如古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗或替拉珠单抗）出现AGW的病例，而2021年发表了乌司奴单抗治疗下的唯一孤立病例。

文献综述证实缺乏接受IL-17和IL-23抑制剂治疗患者的可靠定量数据，并突显针对肛门生殖器部位研究的匮乏。

此外，肛门生殖器区域使用局部皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂可能局部降低黏膜免疫力，导致HPV感染持续或复发。

因此，靶向TNF-α、IL-17和IL-23的生物制剂在HPV感染病程中的作用仍不确定、复杂，且可能依赖于尚未完全阐明的免疫机制。这些考量证明需要系统性研究以评估其对银屑病患者肛门生殖器疣发病率和复发率的具体影响。

最后，尽管预防可能相关，但关于接受免疫调节治疗的成年人群对HPV感染风险认知和HPV疫苗接种可接受性的数据极为有限。

研究设计

类型：混合研究（回顾性+前瞻性） 总时长：32个月（2025-2028） 回顾性阶段：3个月（2025年10月-12月） 前瞻性阶段：27个月（2025年10月/11月-2027年12月） 分析阶段：5个月（2028年1月-5月）

回顾性阶段将进行病例对照研究，将每位发生肛门生殖器疣（AGW）的患者与一名或多名接受生物治疗但未发生AGW的对照者匹配，以识别相关发生因素，并更精确估计生物治疗下AGW的相对风险，超越单纯病例描述。

入组期（前瞻性阶段）：患者将在2025年10月至12月期间入组。每位患者入组后将在其银屑病管理的常规皮肤科随访中接受24个月随访。研究不要求额外访视。相关数据将在常规咨询期间收集。所有数据将在分析阶段开始前可用。

前瞻性阶段将向所有入组患者提供关于HPV疫苗接种可接受性的匿名问卷，无论其疫苗接种状况如何，无论是否正在接受全身免疫调节治疗（抗TNF-α、抗IL-17、抗IL-23、甲氨蝶呤、环孢素、德卡瓦替尼、富马酸二甲酯）。此方法目的非推广疫苗接种，而是收集关于HPV风险认知和接种意愿的数据，同时实现治疗与未治疗患者的比较分析。可接受率将定义为表示若提供疫苗接种会接受的患者比例。

这些时间线为指示性，可能根据实际入组数或伦理、物流流程相关潜在延迟进行调整。

为确保前瞻性阶段诊断和管理方面的足够同质性，将向研究者提供精确的临床定义及治疗参考文件：

肛门生殖器疣（AGW）：提示HPV感染的乳头状瘤样病变，由皮肤科医生临床诊断；不典型或可疑病例可进行组织学确认。

复发：在初始发作记录完全消退后，再次出现临床符合AGW的病变。

AGW管理将基于法国国家卫生管理局（HAS）推荐，并适应比利时治疗背景。特别是，在法国推荐作为一线治疗的鬼臼毒素目前在比利时不可用。因此参考网格中将用本地实践中广泛使用的Veregen®替代。

此调整旨在保证最低程度的治疗同质性，同时尊重本地处方现实。调整后的网格将告知参与前瞻性阶段的研究者，以确保研究期间AGW管理实践的协调统一。

收集数据

共同数据（回顾性+前瞻性）：

性别、年龄、光敏型、BMI

银屑病类型和病程（斑块状、滴状、脓疱性）、诊断方式（临床/组织学）

疾病严重程度（BSA、PASI）

HPV疫苗接种状况（疫苗、日期和剂次）

当前和既往治疗（抗银屑病及其他，持续与否）

银屑病生殖器受累：是/否

生殖器区域局部使用：分子、时长、频率

合并症（特别是HIV、糖尿病、免疫抑制、慢性炎症性疾病等）

妇科-产科状况（女性患者）：当前妊娠、近期妊娠（<12个月）、哺乳

性史（关系状况、性伴侣性别、多伴侣、无保护性行为、PrEP使用、化学性行为实践）

成瘾行为（吸烟、药物使用、酒精）

性传播感染和肛门生殖器疣史（临床/组织学诊断、部位、病变数量、日期、治疗）

HSIL或浸润性癌史（宫颈、肛门、外阴、阴道、阴茎、

前瞻性（常规咨询期间）：

抗银屑病疗法疗效和依从性（若患者接受治疗）

AGW发生/复发：日期、部位、治疗

HSIL或浸润性癌发生/复发（宫颈、肛门、外阴、阴道、阴茎或会阴）

组织架构

研究护士：行政支持

主要研究者：招募、入组验证、临床监督

合作研究者：招募

数据管理员：数据管理、匿名化、安全存储

统计师：统计分析及解读协助

统计分析

样本量计算 前瞻性阶段效能计算基于预期肛门生殖器疣（AGW）发病率："局部治疗"组2% vs "生物制剂"组8%（双组设计，生物制剂合并；估计分布50%生物制剂/50%其他），源自文献数据。为确保80%效能和5%双侧α风险，每组需207例患者，使用比例z检验或对数秩检验（Kaplan-Meier）。考虑24个月内20%失访，目标样本量为总计498例患者。

回顾性阶段，病例对照研究旨在识别至少50例生物治疗下AGW病例，按1:3比例匹配对照，允许进行可靠的多变量分析。

分析计划 分析将按意向治疗（所有入组患者）和符合方案集（至少两年常规随访患者）进行。连续变量以中位数和四分位距描述。分类变量以计数和百分比表示。

主要分析

前瞻性阶段：AGW累积发病率将使用Kaplan-Meier法估计，治疗组间比较使用对数秩检验。比例风险Cox模型将评估治疗与AGW风险的关联，调整最相关变量。比例风险假设将使用Schoenfeld残差检验。结果将以风险比及95%置信区间表示。

次要分析 预设亚组分析将检验各治疗类别和个体分子的特定效应。

对于多次复发患者，将使用脆弱模型（一种设计用于分析个体内复发/重复事件的生存模型）以考虑个体内相关性。排除随访期间更换治疗患者的敏感性分析将评估主要结果的稳健性。

HPV疫苗接种可接受性将使用逻辑回归分析，考虑潜在解释变量。

缺失数据处理 缺失数据将被描述并探索其机制。若变量缺失数据<5%，分析将在完整病例上进行。5-20%缺失数据将使用链式方程进行多重插补。>20%缺失数据则该变量将从分析中排除。

敏感性分析将比较完整病例和插补数据集的结果。

统计考量 为控制多重比较引起的I类错误膨胀，将应用Benjamini-Hochberg程序。调整后显著性阈值设为p<0.05。

分析将使用R（4.3版或更高）或SAS（9.4版）进行。结果将根据STROBE观察性研究指南报告，确保分析透明度和可重复性。

伦理考量

任何入组前提交伦理委员会审批

仅前瞻性阶段需要书面知情同意

符合GDPR（匿名化、安全数据库、保存10年）

研究不强制任何额外咨询。所有数据仅在日常临床实践预定访视期间收集。

附录：

探索性子研究 - 湿疣片段储存用于HPV基因分型

在某些情况下，当作为常规临床管理进行肛门生殖器疣介入治疗（如CO₂激光、刮除术或其他）时，可保留小片段用于HPV基因分型。

这些样本在患者无任何额外操作下收集，将在适当条件下（如-80°C冷冻或较少见石蜡包埋）储存，以便未来在认证合作实验室（可能为AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles）进行潜在病毒学分析。

收集样本数量取决于遇到的临床情况和技术可行性。

此探索性子研究非试验主要目标，但若获得足够样本量可能进行补充分析。

此可能性已在患者信息表和知情同意书中明确提及，以确保与参与者透明沟通，包括最终未进行分析的情况。

患者不承担额外费用或行程。DLQI

HPV疫苗接种认知与可接受性：基线（M0）特定问卷

动态妇科-产科状况（女性患者）：新妊娠、当前哺乳

口腔和肛门生殖器黏膜临床检查

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

600

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 比利时
    • Brussels Capital
      • Brussels、Brussels Capital、比利时、1000
        • 招聘中
        • CHU Saint-Pierre
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Jonathan Krygier, MD
        • 副研究员：
          • Florence Dehavay, MD
        • 副研究员：
          • Yasaman Jazaeri, MD
        • 副研究员：
          • Victoria Garcia, MD
        • 副研究员：
          • Emilie Serckx, MD
      • Brussels、Brussels Capital、比利时、1020
        • 招聘中
        • CHU Brugmann
        • 副研究员：
          • Yasaman Jazaeri, MD
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Pauline Lecerf, MD, PhD
        • 副研究员：
          • Laura Van de Borne, MD
      • Brussels、Brussels Capital、比利时、1070
        • 招聘中
        • Hopital Erasme
        • 接触：
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Celine Dandoy, MD
        • 副研究员：
          • Assia Azahaf, MD
        • 副研究员：
          • Claire Debusscher, MD, PhD
        • 副研究员：
          • Isabelle Vekemans, MD
        • 副研究员：
          • Veronique Del Marmol, MD, PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

取样方法

非概率样本

研究人群

年龄≥18岁、未严重免疫抑制的中重度银屑病成年患者，从皮肤科诊所招募

描述

纳入标准：

  • 年龄≥18岁
  • 开始当前治疗前患有中重度银屑病（体表面积>10%或银屑病面积严重程度指数>10）
  • 计划进行约24个月的皮肤科随访，且研究不要求额外访视
  • 已签署知情同意书

排除标准：

  • 与银屑病或其治疗无关的严重免疫抑制（同时使用主要免疫抑制剂、未受控制的HIV感染或其他导致显著免疫抑制的病症）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

队列和干预

团体/队列
生物制剂疗法（抗TNF、抗IL-17、抗IL-23，包括优特克单抗）
正在接受生物制剂治疗的银屑病患者。 对肛门生殖器HPV相关结果（疣体、复发情况、细胞学检查、疫苗接种可接受性）进行观察性随访。
其他免疫调节剂（甲氨蝶呤、环孢素、地卡韦西替尼、富马酸二甲酯）
接受除生物制剂外的系统性免疫调节剂治疗的银屑病患者。 肛门生殖器HPV相关结局的观察性随访。
其他系统性非免疫调节剂（阿普司特、阿维A）
接受非主要免疫调节性全身治疗的银屑病患者。 对肛门生殖器HPV相关结局的观察性随访。
仅外用治疗（外用皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、光疗）
仅接受局部治疗和/或光疗的银屑病患者。 对肛门生殖器HPV相关结局进行观察性随访。
未接受治疗的银屑病患者
目前未接受任何全身或局部治疗的银屑病患者。 肛门生殖器HPV相关结果的观察性随访。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
肛门生殖器疣发病率
大体时间：从入组至2年随访期结束
评估中重度银屑病患者肛门生殖器疣（AW）的发生率（包括新发病例和复发情况），通过比较主要治疗组：生物制剂治疗（抗TNF-α、抗IL-17、抗IL-23、乌司奴单抗）、其他免疫调节剂（甲氨蝶呤、环孢素、德卡伐替尼、富马酸二甲酯）、非免疫调节性全身治疗（阿普斯特、阿维A）、单纯局部治疗（局部皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、光疗）或无治疗。
从入组至2年随访期结束

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
生物制剂治疗下AW病例的特征描述
大体时间：从入组至2年随访期结束
旨在识别和描述抗肿瘤坏死因子-α（anti-TNF-α）、抗白细胞介素-17（anti-IL-17）或抗白细胞介素-23（anti-IL-23）治疗患者中记录的抗药物抗体（AW）病例，分析其发生情况（生物制剂类型、用药起始时间、相关因素），并评估首次出现AW后的演变过程（消退、持续存在或复发）。
从入组至2年随访期结束
不同治疗方案的发病率和复发率比较
大体时间：从入组直至2年随访期结束
比较研究队列中不同类别或分子的抗银屑病治疗（包括无治疗组）的急性戒断症状发生率和复发率。
从入组直至2年随访期结束
腹壁发病率与复发的风险因素
大体时间：从入组至2年随访期结束
旨在确定与尖锐湿疣（AW）发病率和复发率相关的因素（治疗剂量与疗程、性传播感染史、吸烟状况、性伴侣性别、多性伴情况、无保护性行为，以及相关合并症如HIV、糖尿病或慢性炎症性疾病）。
从入组至2年随访期结束
局部生殖器疗法的影响
大体时间：从入组直至2年随访期结束
评估常用于炎性肛门生殖器皮肤病治疗的局部生殖器药物（局部皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂）对尖锐湿疣发病率和复发率的影响。
从入组直至2年随访期结束
前瞻性病例中的HPV基因分型
大体时间：在完成对入组患者的2年随访后
旨在明确前瞻性阶段（探索性亚研究）纳入的特定患者中，导致疣体病变的HPV基因型。
在完成对入组患者的2年随访后
HPV疫苗接种可接受性
大体时间：入组时

通过使用为CONDYPSO研究设计的结构化自填问卷，评估前瞻性纳入的、无已知病史或当前临床病变（如尖锐湿疣、高级别鳞状上皮内病变或HPV诱导的癌变）的参与者，在入组时对HPV疫苗接种的信息水平和可接受性。

该问卷包含四个部分（基本信息、风险感知、接种态度和信息来源），由多项选择题和李克特量表问题组成。结果将进行描述性分析，以评估该亚组参与者对HPV疫苗接种的认知、态度和接种意愿，并对接受全身免疫调节治疗的患者进行专门分析。

结果将以分类数据和频率数据的形式呈现。
入组时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Jonathan Krygier

调查人员

  • 首席研究员：Jonathan Krygier, MD、CHU SAINT-PIERRE BRUXELLES

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2026年2月1日

初级完成 (估计的)

2028年8月1日

研究完成 (估计的)

2028年8月1日

研究注册日期

首次提交

2025年10月2日

首先提交符合 QC 标准的

2025年11月14日

首次发布 (实际的)

2025年11月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年3月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年3月16日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • HUB2025494
  • 1st Medical Council Grant (其他赠款/资助编号：Association for Medical Research Support André Vésale (non-profit association))

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

根据保密性和数据保护要求，不会共享个体参与者数据（IPD）

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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