Влияние биологических препаратов против псориаза на риск возникновения аногенитальных бородавок (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Научное обоснование

Аногенитальные бородавки (АГБ) являются частым проявлением инфекции вируса папилломы человека (ВПЧ). Их течение обычно доброкачественное, но они могут вызывать значительный дискомфорт и несут высокий риск рецидива, особенно в условиях иммуномодуляции.

Псориаз - это хроническое воспалительное заболевание кожи, поражающее примерно 2-3% населения мира. Биологические терапии, нацеленные на IL-17 и IL-23, сейчас широко используются и значительно модулируют мукозальный иммунитет, воздействуя на ось Th17. Этот путь играет центральную роль в защите от вирусных и грибковых патогенов на слизистых поверхностях, в частности через продукцию IL-17 и IL-22. Их ингибирование приводит к снижению этих цитокинов, что теоретически может нарушить локальный вирусный клиренс, особенно в отношении ВПЧ, тем самым способствуя персистенции или рецидиву АГБ.

Препараты против TNF-α, длительно используемые в дерматологии, также влияют на противовирусный иммунитет, снижая активность цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов и продукцию IFN-γ, ключевого цитокина Th1.

Это обоснование подтверждается экспериментальными данными, показывающими существенную роль путей Th1 и Th17, CD8+ лимфоцитов, дендритных клеток и IFN-γ в контроле инфекций ВПЧ.

Поперечное исследование 222 пациентов с псориазом или воспалительным заболеванием кишечника, включая 104 получавших анти-TNF-α, не продемонстрировало значительного увеличения распространенности аногенитальных инфекций ВПЧ по сравнению с пациентами, получающими альтернативные терапии или не получающими лечения. На исходном уровне анализ объединял группированные аногенитальные мазки (пенис или вульва, перианальная область и шейка матки у женщин) с ПЦР широкого спектра на ВПЧ вместе с серологией на нейтрализующие антитела против генотипов 6, 16 и 18. Однако это исследование не позволяет сделать выводы о долгосрочной безопасности этих методов лечения, ни о риске, связанном с отдельными молекулами, из-за размера выборки и поперечного дизайна.

Другое, более позднее поперечное исследование предположило увеличение распространенности оральных инфекций ВПЧ у пациентов с псориазом, получавших лечение не менее 6 месяцев анти-IL-17, особенно после пролонгированного воздействия (>8 лет), по сравнению с пациентами, получающими топические препараты или другие биопрепараты (анти-TNF-α или устекинумаб). ПЦР на ВПЧ в оральном полоскании проводилась в единственный момент времени при включении. Генитальные инфекции также исследовались с использованием перинеальных мазков с ПЦР-анализом, но результаты были менее убедительными, без статистически значимых различий между группами.

Несколько описаний случаев описывали возникновение или ухудшение АГБ у пациентов, получающих анти-IL-17 или анти-TNF-α, предполагая возможное негативное влияние на вирусный клиренс. Они остаются изолированными наблюдениями и не устанавливают причинно-следственную связь.

Напротив, повышенные уровни интерлейкинов 17 и 23 были обнаружены в поражениях, индуцированных ВПЧ, особенно в шейке матки и анальном канале. Их ингибирование, следовательно, может оказывать защитный эффект против прогрессирования поражений, индуцированных ВПЧ.

Случаи регресса бородавок, включая АГБ и кожные бородавки, действительно были зарегистрированы на фоне анти-IL-17, а также случай регресса дисплазии высокой степени, ассоциированной с ВПЧ, после перехода с анти-IL-12/23 (устекинумаб) на селективный анти-IL-23 (ризанкизумаб). На сегодняшний день не зарегистрировано случаев АГБ с новыми анти-IL-23 препаратами, такими как гуселкумаб, ризанкизумаб или тилдракизумаб, в то время как единичный изолированный случай на фоне устекинумаба был опубликован в 2021 году.

Обзор литературы подтверждает отсутствие надежных количественных данных у пациентов, получающих ингибиторы IL-17 и IL-23, и подчеркивает дефицит исследований, сфокусированных на аногенитальной области.

Кроме того, использование топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина в аногенитальной области может локально снижать мукозальный иммунитет и способствовать персистентной или рецидивирующей инфекции ВПЧ.

Роль биологических препаратов, нацеленных на TNF-α, IL-17 и IL-23, в течении инфекций ВПЧ поэтому остается неопределенной, сложной и, вероятно, зависящей от иммунологических механизмов, которые до сих пор полностью не изучены. Эти соображения оправдывают систематические исследования для оценки их специфического влияния на частоту возникновения и рецидивов аногенитальных бородавок у пациентов с псориазом.

Наконец, очень ограниченные данные доступны относительно восприятия риска инфекции ВПЧ и приемлемости вакцинации против ВПЧ в этой взрослой популяции, получающей иммуномодулирующее лечение, несмотря на то, что профилактика могла бы быть уместной.

Дизайн исследования

Тип: Смешанное исследование (ретроспективное + проспективное) Общая продолжительность: 32 месяца (2025-2028) Ретроспективная фаза: 3 месяца (октябрь-декабрь 2025) Проспективная фаза: 27 месяцев (октябрь/ноябрь 2025 - декабрь 2027) Фаза анализа: 5 месяцев (январь-май 2028)

Ретроспективная фаза будет состоять из исследования случай-контроль, сопоставляя каждого пациента, у которого развились аногенитальные бородавки (АГБ), с одним или более контролем, получающим биологическую терапию, у которого не развились АГБ, с целью идентификации факторов, ассоциированных с их возникновением, и более точной оценки относительного риска АГБ на фоне биологических терапий, помимо простого описания случаев.

Период включения (проспективная фаза): Пациенты будут включены между октябрем и декабрем 2025. Каждый пациент будет наблюдаться в течение 24 месяцев после включения, во время их рутинных визитов к дерматологу для ведения псориаза. Никаких дополнительных визитов исследование не потребует. Соответствующие данные будут собираться во время рутинных консультаций. Все данные будут доступны до начала фазы анализа.

Анонимный опросник о приемлемости вакцинации против ВПЧ будет предложен во время проспективной фазы всем включенным пациентам, независимо от статуса вакцинации, получают ли они системную иммуномодулирующую терапию (анти-TNF-α, анти-IL-17, анти-IL-23, метотрексат, циклоспорин, деукравацитиниб, диметилфумарат) или нет. Цель этого подхода - не продвигать вакцинацию, а собирать данные о восприятии риска ВПЧ и готовности вакцинироваться, позволяя сравнительный анализ между леченными и нелеченными пациентами. Уровень приемлемости будет определен как доля пациентов, которые заявляют, что приняли бы вакцинацию, если бы она была предложена.

Эти временные рамки являются ориентировочными и могут быть скорректированы в зависимости от фактического числа включений или потенциальных задержек, связанных с этическими или логистическими процессами.

Для обеспечения достаточной гомогенности в проспективной фазе, как в отношении диагноза, так и ведения, точные клинические определения, а также терапевтический справочный документ будут предоставлены исследователям:

Аногенитальная бородавка (АГБ): папилломатозное поражение, подозрительное на инфекцию ВПЧ, клинически диагностированное дерматологом; гистологическое подтверждение может быть выполнено в атипичных или сомнительных случаях.

Рецидив: повторное появление поражений, клинически совместимых с АГБ, после документированного полного разрешения начального эпизода.

Ведение АГБ будет основано на французских рекомендациях Высшего органа здравоохранения (HAS), адаптированных к бельгийскому терапевтическому контексту. В частности, подофиллотоксин, рекомендованный как терапия первой линии во Франции, в настоящее время недоступен в Бельгии. Он поэтому будет заменен в справочной сетке на Veregen®, который широко используется в местной практике.

Эта адаптация предназначена для гарантии минимального уровня гомогенности лечения при уважении к местным реалиям назначения. Адаптированная сетка будет сообщена исследователям, вовлеченным в проспективную фазу, чтобы обеспечить гармонизацию практик ведения АГБ во время исследования.

Собираемые данные

Общие данные (ретроспективные + проспективные):

Пол, возраст, фототип, ИМТ

Тип и длительность псориаза (бляшечный, каплевидный, пустулезный), способ диагностики (клинический/гистологический)

Тяжесть заболевания (BSA, PASI)

Статус вакцинации против ВПЧ (вакцина, даты и количество доз)

Текущие и прошлые лечения (антипсориатические и другие, непрерывные или нет)

Генитальное вовлечение псориаза: да/нет

Топическое использование в генитальной области: молекула, длительность, частота

Коморбидности (в частности ВИЧ, диабет, иммуносупрессия, хронические воспалительные заболевания и т.д.)

Гинекологическо-акушерский статус (для пациентов женского пола): текущая беременность, недавняя беременность (<12 месяцев), грудное вскармливание

Сексуальный анамнез (статус отношений, пол сексуальных партнеров, множественные партнеры, незащищенные половые акты, использование PrEP, практики chemsex)

Аддиктивное поведение (курение, употребление наркотиков, алкоголь)

Анамнез ИППП и аногенитальных бородавок (клинический/гистологический диагноз, локализация, количество поражений, даты, лечение)

Анамнез HSIL или инвазивной карциномы (цервикальной, анальной, вульварной, вагинальной, пенильной,

Проспективные (во время рутинных консультаций):

Эффективность и приверженность антипсориатическим терапиям (если пациент лечится)

Возникновение/рецидив АГБ: дата, локализация, лечение

Возникновение/рецидив HSIL или инвазивной карциномы (цервикальной, анальной, вульварной, вагинальной, пенильной или перинеальной)

Организация

Исследовательская медсестра: административная поддержка

Главный исследователь: набор, валидация включений, клинический надзор

Со-исследователи: набор

Менеджер данных: управление данными, анонимизация, безопасное хранение

Статистик: статистические анализы и помощь в интерпретации

Статистический анализ

Расчет размера выборки Для проспективной фазы расчет мощности был основан на ожидаемой частоте возникновения аногенитальных бородавок (АГБ) 2% в группе "топические препараты" против 8% в группе "биопрепараты" (двухгрупповой дизайн с объединенными биопрепаратами; предполагаемое распределение 50% биопрепараты / 50% другие), полученные из данных литературы. Для обеспечения мощности 80% и двустороннего альфа-риска 5%, требуется 207 пациентов на группу, используя либо z-тест для пропорций, либо лог-ранг тест (Каплан-Мейер). Допуская 20% потерю для последующего наблюдения за 24 месяца, целевой размер выборки составляет 498 пациентов в общей сложности.

Для ретроспективной фазы, исследование случай-контроль нацелено на идентификацию по крайней мере 50 случаев АГБ на фоне биопрепаратов, сопоставленных с контролями в соотношении 1:3, позволяя надежные многовариантные анализы.

План анализов Анализы будут выполнены по принципу "намерение лечить" (все включенные пациенты) и по протоколу (пациенты с как минимум двумя годами рутинного наблюдения). Непрерывные переменные будут описаны медианой и интерквартильным размахом. Категориальные переменные будут выражены как количества и проценты.

Первичные анализы

Проспективная фаза: Кумулятивная частота возникновения АГБ будет оценена с использованием методов Каплан-Мейер, со сравнениями между группами лечения с использованием лог-ранг теста. Пропорциональная модель рисков Кокса оценит ассоциацию между лечениями и риском АГБ, скорректированную на наиболее релевантные переменные. Предположение пропорциональных рисков будет проверено с использованием остатков Шенфельда. Результаты будут выражены как отношения рисков с 95% доверительными интервалами.

Вторичные анализы Предопределенные анализы подгрупп исследуют специфический эффект каждого терапевтического класса и индивидуальной молекулы.

Для пациентов с множественными рецидивами, модель хрупкости (модель выживаемости, предназначенная для анализа повторяющихся событий внутри индивидов) будет использована для учета внутрииндивидуальной корреляции. Анализ чувствительности, исключающий пациентов, которые изменили лечение во время наблюдения, оценит устойчивость основных результатов.

Приемлемость вакцинации против ВПЧ будет проанализирована с использованием логистической регрессии, рассматривая потенциальные объясняющие переменные.

Обработка пропущенных данных Пропущенные данные будут описаны и их механизм исследован. Если <5% данных пропущено для переменной, анализы будут проведены на полных случаях. Для 5-20% пропущенных данных, будет выполнено множественное импутирование с использованием цепных уравнений. Если >20% данных пропущено, переменная будет исключена из анализа.

Анализ чувствительности сравнит результаты из наборов данных полных случаев и импутированных.

Статистические соображения Для контроля инфляции ошибки I типа, связанной с множественными сравнениями, будет применена процедура Бенджамини-Хохберга. Порог значимости будет установлен на p<0.05 после корректировки.

Анализы будут проведены с использованием R (версия 4.3 или выше) или SAS (версия 9.4). Результаты будут отражены согласно руководствам STROBE для обсервационных исследований, обеспечивая прозрачность и воспроизводимость анализов.

Этические соображения

Подача в этический комитет до любого включения

Требуется письменное информированное согласие только для проспективной фазы

Соответствие GDPR (анонимизация, безопасная база данных, хранение в течение 10 лет)

Исследование не налагает никаких дополнительных консультаций. Все данные собираются исключительно во время визитов, запланированных как часть рутинной клинической практики.

Приложение:

Исследовательское под-исследование - Хранение фрагментов кондилом для генотипирования ВПЧ

В определенных случаях, когда интервенционное лечение аногенитальных бородавок (такое как CO₂ лазер, кюретаж или другое) выполняется как часть рутинного клинического ведения, небольшой фрагмент может быть сохранен с целью генотипирования ВПЧ.

Эти образцы, собранные без каких-либо дополнительных процедур для пациента, будут храниться в соответствующих условиях (например, заморозка при -80 °C или, более редко, парафиновая заливка) для возможного будущего вирусологического анализа в аккредитованной партнерской лаборатории (вероятно, AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Количество собранных образцов будет зависеть от встречающихся клинических ситуаций и технической выполнимости.

Это исследовательское под-исследование не является первичной целью испытания, но может быть предметом дополнительного анализа, если будет получено достаточное количество образцов.

Эта возможность была явно упомянута в информационном листке для пациента и форме информированного согласия, чтобы обеспечить прозрачность с участниками, включая случай, если анализ в конечном счете не будет выполнен.

Никаких дополнительных затрат или поездок не будет понесено пациентами. DLQI

Восприятие и приемлемость вакцинации против ВПЧ: специфический опросник на исходном уровне (M0)

Изменяющийся гинекологическо-акушерский статус (для пациентов женского пола): новые беременности, текущее грудное вскармливание

Клинический осмотр слизистой оболочки рта и аногенитальной области