Effect van Anti-Psoriatische Biologica op het Risico van Anogenitale Wratten (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Wetenschappelijke onderbouwing

Anogenitale wratten (AGW) zijn een frequente manifestatie van een humaan papillomavirus (HPV) infectie. Het beloop is over het algemeen goedaardig, maar ze kunnen aanzienlijk ongemak veroorzaken en een hoog risico op recidief met zich meebrengen, vooral in de context van immunomodulatie.

Psoriasis is een chronische inflammatoire huidziekte die ongeveer 2-3% van de wereldbevolking treft. Biologische therapieën gericht op IL-17 en IL-23, die tegenwoordig veel worden gebruikt, moduleren de mucosale immuniteit diepgaand door in te werken op de Th17-as. Deze route speelt een centrale rol in de verdediging tegen virale en schimmelpathogenen op mucosale oppervlakken, met name door de productie van IL-17 en IL-22. Hun remming leidt tot een afname van deze cytokinen, wat theoretisch de lokale virale klaring zou kunnen belemmeren, in het bijzonder met betrekking tot HPV, waardoor persistentie of recidief van AGW wordt bevorderd.

Anti-TNF-α middelen, lang gebruikt in de dermatologie, beïnvloeden eveneens de antivirale immuniteit door de activiteit van cytotoxische CD8+ T-lymfocyten en de productie van IFN-γ, een belangrijk Th1-cytokine, te verminderen.

Deze onderbouwing wordt ondersteund door experimentele gegevens die de essentiële rol aantonen van Th1- en Th17-routes, CD8+ lymfocyten, dendritische cellen en IFN-γ in de controle van HPV-infecties.

Een cross-sectionele studie bij 222 patiënten met psoriasis of inflammatoire darmziekte, waaronder 104 behandeld met anti-TNF-α, toonde geen significante toename in de prevalentie van anogenitale HPV-infecties aan in vergelijking met patiënten die alternatieve therapieën of geen behandeling kregen. Bij aanvang combineerde de analyse gegroepeerde anogenitale uitstrijkjes (penis of vulva, perianaal gebied, en cervix bij vrouwen) met breedspectrum HPV-PCR, samen met serologie voor neutraliserende antilichamen tegen genotypen 6, 16 en 18. Echter, deze studie laat geen conclusies toe over de langetermijnveiligheid van deze behandelingen, noch over het risico geassocieerd met individuele moleculen, vanwege de steekproefomvang en het cross-sectionele design.

Een andere, recentere cross-sectionele studie suggereerde een verhoogde prevalentie van orale HPV-infecties bij psoriasispatiënten die ten minste 6 maanden werden behandeld met anti-IL-17, vooral na langdurige blootstelling (>8 jaar), in vergelijking met patiënten die lokale behandelingen of andere biologics kregen (anti-TNF-α of ustekinumab). HPV-PCR op oraal spoelsel werd op één enkel tijdstip bij inclusie uitgevoerd. Genitale infecties werden ook onderzocht met perineale uitstrijkjes met PCR-analyse, maar de resultaten waren minder conclusief, zonder statistisch significante verschillen tussen de groepen.

Verschillende casusrapporten hebben het optreden of de verergering van AGW beschreven bij patiënten die anti-IL-17 of anti-TNF-α kregen, wat wijst op een mogelijk negatieve impact op virale klaring. Dit blijven geïsoleerde observaties en stellen geen causaliteit vast.

Omgekeerd werden verhoogde niveaus van interleukinen 17 en 23 gedetecteerd in HPV-geïnduceerde laesies, met name in de cervix en anale kanaal. Hun remming zou daarom een beschermend effect kunnen uitoefenen tegen de progressie van HPV-geïnduceerde laesies.

Gevallen van regressie van wratten, inclusief AGW en cutane wratten, werden inderdaad gerapporteerd onder anti-IL-17, evenals een geval van regressie van hooggradige dysplasie geassocieerd met HPV na overschakeling van een anti-IL-12/23 (ustekinumab) naar een selectieve anti-IL-23 (risankizumab). Tot op heden zijn er geen gevallen van AGW gerapporteerd met de nieuwere anti-IL-23 middelen zoals guselkumab, risankizumab of tildrakizumab, terwijl een enkel geïsoleerd geval onder ustekinumab werd gepubliceerd in 2021.

Een review van de literatuur bevestigt het gebrek aan robuuste kwantitatieve gegevens bij patiënten behandeld met IL-17- en IL-23-remmers en benadrukt de schaarste aan studies die zich richten op anogenitale locaties.

Bovendien kan het gebruik van lokale corticosteroïden of calcineurineremmers in het anogenitale gebied de mucosale immuniteit lokaal verminderen en bijdragen aan persistente of recidiverende HPV-infectie.

De rol van biologics gericht op TNF-α, IL-17 en IL-23 in het beloop van HPV-infecties blijft daarom onzeker, complex en waarschijnlijk afhankelijk van immunologische mechanismen die nog niet volledig worden begrepen. Deze overwegingen rechtvaardigen systematische studies om hun specifieke impact op de incidentie en het recidief van anogenitale wratten bij psoriasispatiënten te beoordelen.

Tenslotte zijn er zeer beperkte gegevens beschikbaar over risicoperceptie van HPV-infectie en aanvaardbaarheid van HPV-vaccinatie in deze volwassen populatie die immunomodulerende behandelingen krijgt, ondanks het feit dat preventie relevant zou kunnen zijn.

Studieopzet

Type: Gemengde studie (retrospectief + prospectief) Totale duur: 32 maanden (2025-2028) Retrospectieve fase: 3 maanden (okt-dec 2025) Prospectieve fase: 27 maanden (okt/nov 2025 - dec 2027) Analysefase: 5 maanden (jan-mei 2028)

De retrospectieve fase zal bestaan uit een case-control studie, waarbij elke patiënt die anogenitale wratten (AGW) ontwikkelde wordt gematcht met één of meer controles die biologische therapie kregen maar geen AGW ontwikkelden, om factoren geassocieerd met hun optreden te identificeren en het relatieve risico van AGW onder biologische therapieën nauwkeuriger te schatten, verder dan eenvoudige casusbeschrijving.

Insluitingsperiode (prospectieve fase): Patiënten worden ingesloten tussen oktober en december 2025. Elke patiënt wordt gedurende 24 maanden na insluiting gevolgd, tijdens hun routinematige dermatologiebezoeken voor psoriasismanagement. Er zijn geen aanvullende bezoeken vereist door de studie. Relevante gegevens worden verzameld tijdens routinematige consultaties. Alle gegevens zijn beschikbaar vóór de start van de analysefase.

Een anonieme vragenlijst over de aanvaardbaarheid van HPV-vaccinatie wordt aangeboden tijdens de prospectieve fase aan alle ingesloten patiënten, ongevaccineerd of gevaccineerd, ongeacht of ze systemische immunomodulerende therapie krijgen (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, methotrexaat, ciclosporine, deucravacitinib, dimethyllfumaraat). Het doel van deze aanpak is niet om vaccinatie te promoten, maar om gegevens te verzamelen over risicoperceptie van HPV en bereidheid tot vaccinatie, terwijl een vergelijkende analyse tussen behandelde en onbehandelde patiënten mogelijk wordt. De aanvaardbaarheidsratio wordt gedefinieerd als het aandeel patiënten dat aangeeft vaccinatie te zouden aanvaarden indien aangeboden.

Deze tijdlijnen zijn indicatief en kunnen worden aangepast afhankelijk van het werkelijke aantal insluitingen of potentiële vertragingen gerelateerd aan ethische of logistieke processen.

Om voldoende homogeniteit te garanderen in de prospectieve fase, zowel qua diagnose als management, worden precieze klinische definities evenals een therapeutisch referentiedocument verstrekt aan onderzoekers:

Anogenitale wrat (AGW): papillomateuze laesie suggestief voor HPV-infectie, klinisch gediagnosticeerd door een dermatoloog; histologische bevestiging kan worden uitgevoerd in atypische of twijfelachtige gevallen.

Recidief: herverschijning van klinisch compatibele laesies met AGW, na gedocumenteerde volledige resolutie van het initiële episode.

Management van AGW is gebaseerd op Franse aanbevelingen van de Haute Autorité de Santé (HAS), aangepast aan de Belgische therapeutische context. Met name podophyllotoxine, aanbevolen als eerstelijnstherapie in Frankrijk, is momenteel niet beschikbaar in België. Het wordt daarom in de referentiematrix vervangen door Veregen®, dat veel wordt gebruikt in de lokale praktijk.

Deze aanpassing is bedoeld om een minimaal niveau van behandelingenhomogeniteit te garanderen met respect voor lokale voorschrijfpraktijken. De aangepaste matrix wordt gecommuniceerd aan onderzoekers betrokken bij de prospectieve fase, om harmonisatie van AGW-managementpraktijken tijdens de studie te waarborgen.

Verzamelde gegevens

Gemeenschappelijke gegevens (retrospectief + prospectief):

Geslacht, leeftijd, fototype, BMI

Type en duur van psoriasis (plaque, guttaat, pustuleus), wijze van diagnose (klinisch/histologisch)

Ziekte-ernst (BSA, PASI)

HPV-vaccinatiestatus (vaccin, data, en aantal doses)

Huidige en voorgaande behandelingen (antipsoriatisch en andere, continu of niet)

Genitale betrokkenheid van psoriasis: ja/nee

Topisch gebruik in het genitale gebied: molecuul, duur, frequentie

Comorbiditeiten (met name HIV, diabetes, immunosuppressie, chronische inflammatoire ziekten, etc.)

Gynaecologisch-obstetrische status (voor vrouwelijke patiënten): huidige zwangerschap, recente zwangerschap (<12 maanden), borstvoeding

Seksuele geschiedenis (relatiestatus, geslacht van seksuele partners, meerdere partners, onbeschermd geslachtsverkeer, PrEP-gebruik, chemsex praktijken)

Verslavingsgedrag (roken, drugsgebruik, alcohol)

Geschiedenis van SOA's en anogenitale wratten (klinische/histologische diagnose, lokalisatie, aantal laesies, data, behandeling)

Geschiedenis van HSIL of invasief carcinoom (cervicaal, anaal, vulvair, vaginaal, penis,

Prospectief (tijdens routinematige consultaties):

Effectiviteit en therapietrouw aan antipsoriatische therapieën (indien patiënt wordt behandeld)

Optreden/recidief van AGW: datum, lokalisatie, behandeling

Optreden/recidief van HSIL of invasief carcinoom (cervicaal, anaal, vulvair, vaginaal, penis, of perineaal)

Organisatie

Onderzoeksverpleegkundige: administratieve ondersteuning

Hoofdonderzoeker: werving, validatie van insluitingen, klinische supervisie

Mede-onderzoekers: werving

Data manager: datamanagement, anonimisering, veilige opslag

Statisticus: statistische analyses en assistentie bij interpretatie

Statistische analyse

Steekproefomvangberekening Voor de prospectieve fase was de powerberekening gebaseerd op een verwachte incidentie van anogenitale wratten (AGW) van 2% in de "lokale behandelingen" groep versus 8% in de "biologics" groep (twee-groepsdesign met gepoolde biologics; geschatte verdeling 50% biologics / 50% anderen), afgeleid uit literatuurgegevens. Om 80% power en een tweezijdig alfa-risico van 5% te garanderen, zijn 207 patiënten per groep vereist met behulp van ofwel de z-test voor proporties of de log-rank test (Kaplan-Meier). Rekening houdend met 20% uitval over 24 maanden, is de beoogde steekproefomvang 498 patiënten in totaal.

Voor de retrospectieve fase beoogt de case-control studie minstens 50 gevallen van AGW onder biologics te identificeren, gematcht met controles in een 1:3 ratio, wat robuuste multivariabele analyses mogelijk maakt.

Analyseplan Analyses worden uitgevoerd op intention-to-treat basis (alle ingesloten patiënten) en per protocol (patiënten met ten minste twee jaar routinematige follow-up). Continue variabelen worden beschreven door mediaan en interkwartielbereik. Categorische variabelen worden uitgedrukt als aantallen en percentages.

Primaire analyses

Prospectieve fase: Cumulatieve incidentie van AGW wordt geschat met Kaplan-Meier methoden, met vergelijkingen tussen behandelgroepen met de log-rank test. Een proportional hazards Cox-model evalueert de associatie tussen behandelingen en risico op AGW, gecorrigeerd voor de meest relevante variabelen. De proportional hazards aanname wordt gecontroleerd met Schoenfeld-residuals. Resultaten worden uitgedrukt als hazard ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Secundaire analyses Vooraf gedefinieerde subgroepanalyses onderzoeken het specifieke effect van elke therapeutische klasse en individueel molecuul.

Voor patiënten met meerdere recidieven wordt een frailty model (een survival model ontworpen om recidiverende/herhaalde gebeurtenissen binnen individuen te analyseren) gebruikt om rekening te houden met intra-individuele correlatie. Een sensitiviteitsanalyse die patiënten uitsluit die van behandeling veranderden tijdens follow-up beoordeelt de robuustheid van de hoofdresultaten.

Aanvaardbaarheid van HPV-vaccinatie wordt geanalyseerd met logistische regressie, rekening houdend met potentiële verklarende variabelen.

Afhandeling van ontbrekende gegevens Ontbrekende gegevens worden beschreven en hun mechanisme wordt onderzocht. Indien <5% van gegevens ontbreekt voor een variabele, worden analyses uitgevoerd op complete gevallen. Voor 5-20% ontbrekende gegevens wordt multiple imputatie met geketende vergelijkingen uitgevoerd. Indien >20% van gegevens ontbreekt, wordt de variabele uitgesloten van analyse.

Een sensitiviteitsanalyse vergelijkt resultaten van complete-gevallen en geïmputeerde datasets.

Statistische overwegingen Om inflatie van type I fout gerelateerd aan meervoudige vergelijkingen te controleren, wordt de Benjamini-Hochberg procedure toegepast. De significantiedrempel wordt vastgesteld op p<0,05 na correctie.

Analyses worden uitgevoerd met R (versie 4.3 of later) of SAS (versie 9.4). Resultaten worden gerapporteerd volgens STROBE-richtlijnen voor observationele studies, wat transparantie en reproduceerbaarheid van analyses waarborgt.

Ethische overwegingen

Indiening bij de ethische commissie vóór enige insluiting

Schriftelijk geïnformeerde toestemming vereist alleen voor de prospectieve fase

AVG-conformiteit (anonimisering, veilige database, bewaring gedurende 10 jaar)

De studie legt geen aanvullende consultaties op. Alle gegevens worden uitsluitend verzameld tijdens bezoeken gepland als onderdeel van routinematige klinische praktijk.

Bijlage:

Exploratoire substudie - Opslag van condylomafragmenten voor HPV-genotypering

In bepaalde gevallen, wanneer een interventionele behandeling van anogenitale wratten (zoals CO₂-laser, curettage, of andere) wordt uitgevoerd als onderdeel van routinematig klinisch management, kan een klein fragment worden bewaard voor het doel van HPV-genotypering.

Deze stalen, verzameld zonder enige aanvullende procedure voor de patiënt, worden opgeslagen onder geschikte omstandigheden (bijv. invriezen bij -80 °C of, meer zelden, paraffine-inbedding) voor mogelijke toekomstige virologische analyse in een geaccrediteerd partnerlaboratorium (waarschijnlijk AML Laboratorium, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Het aantal verzamelde stalen hangt af van klinische situaties en technische haalbaarheid.

Deze exploratoire substudie is geen primair doel van de trial maar kan onderwerp zijn van complementaire analyse indien een voldoende aantal stalen wordt verkregen.

Deze mogelijkheid is expliciet vermeld in de patiënteninformatiefolder en het geïnformeerd toestemmingsformulier, om transparantie met deelnemers te waarborgen, ook in het geval dat uiteindelijk geen analyse wordt uitgevoerd.

Geen extra kosten of reizen worden gemaakt door patiënten. DLQI

Perceptie en aanvaardbaarheid van HPV-vaccinatie: specifieke vragenlijst bij baseline (M0)

Evoluerende gynaecologisch-obstetrische status (voor vrouwelijke patiënten): nieuwe zwangerschappen, huidige borstvoeding

Klinisch onderzoek van orale en anogenitale mucosa