Efecto de los Biológicos Anti-psoriásicos sobre el Riesgo de Verrugas Anogenitales (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Fundamento Científico

Las verrugas anogenitales (VAG) son una manifestación frecuente de la infección por el virus del papiloma humano (VPH). Su evolución es generalmente benigna, pero pueden causar molestias significativas y conllevan un alto riesgo de recurrencia, particularmente en el contexto de la inmunomodulación.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que afecta aproximadamente al 2-3% de la población mundial. Las terapias biológicas dirigidas contra IL-17 e IL-23, ahora ampliamente utilizadas, modulan profundamente la inmunidad mucosa al actuar sobre el eje Th17. Esta vía juega un papel central en la defensa contra patógenos virales y fúngicos en las superficies mucosas, notablemente a través de la producción de IL-17 e IL-22. Su inhibición conduce a una disminución de estas citocinas, lo que teóricamente podría perjudicar la eliminación viral local, particularmente con respecto al VPH, promoviendo así la persistencia o recurrencia de las VAG.

Los agentes anti-TNF-α, utilizados durante mucho tiempo en dermatología, también influyen en la inmunidad antiviral al reducir la actividad de los linfocitos T citotóxicos CD8+ y la producción de IFN-γ, una citocina Th1 clave.

Este fundamento está respaldado por datos experimentales que muestran el papel esencial de las vías Th1 y Th17, los linfocitos CD8+, las células dendríticas y el IFN-γ en el control de las infecciones por VPH.

Un estudio transversal en 222 pacientes con psoriasis o enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo 104 tratados con anti-TNF-α, no demostró un aumento significativo en la prevalencia de infecciones anogenitales por VPH en comparación con pacientes que recibían terapias alternativas o ningún tratamiento. Al inicio, el análisis combinó hisopos anogenitales agrupados (pene o vulva, área perianal y cuello uterino en mujeres) con PCR de VPH de amplio espectro, junto con serología para anticuerpos neutralizantes contra los genotipos 6, 16 y 18. Sin embargo, este estudio no permite sacar conclusiones sobre la seguridad a largo plazo de estos tratamientos, ni sobre el riesgo asociado con moléculas individuales, debido al tamaño de la muestra y al diseño transversal.

Otro estudio transversal más reciente sugirió una mayor prevalencia de infecciones orales por VPH en pacientes psoriásicos tratados durante al menos 6 meses con anti-IL-17, particularmente después de una exposición prolongada (>8 años), en comparación con pacientes que recibían tratamientos tópicos u otros biológicos (anti-TNF-α o ustekinumab). La PCR de VPH en enjuague bucal se realizó en un único momento puntual en la inclusión. Las infecciones genitales también se investigaron utilizando hisopos perineales con análisis de PCR, pero los resultados fueron menos concluyentes, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

Varios informes de casos han descrito la aparición o el empeoramiento de VAG en pacientes que reciben anti-IL-17 o anti-TNF-α, sugiriendo un posible impacto negativo en la eliminación viral. Estos siguen siendo observaciones aisladas y no establecen causalidad.

Por el contrario, se han detectado niveles elevados de interleucinas 17 y 23 en lesiones inducidas por VPH, particularmente en el cuello uterino y el canal anal. Su inhibición, por lo tanto, podría ejercer un efecto protector contra la progresión de las lesiones inducidas por VPH.

De hecho, se han reportado casos de regresión de verrugas, incluyendo VAG y verrugas cutáneas, bajo anti-IL-17, así como un caso de regresión de displasia de alto grado asociada a VPH después de cambiar de un anti-IL-12/23 (ustekinumab) a un anti-IL-23 selectivo (risankizumab). Hasta la fecha, no se han reportado casos de VAG con los nuevos agentes anti-IL-23 como guselkumab, risankizumab o tildrakizumab, mientras que se publicó un único caso aislado bajo ustekinumab en 2021.

Una revisión de la literatura confirma la falta de datos cuantitativos robustos en pacientes tratados con inhibidores de IL-17 e IL-23 y destaca la escasez de estudios centrados en localizaciones anogenitales.

Además, el uso de corticosteroides tópicos o inhibidores de la calcineurina en el área anogenital puede reducir localmente la inmunidad mucosa y contribuir a una infección persistente o recurrente por VPH.

Por lo tanto, el papel de los biológicos dirigidos contra TNF-α, IL-17 e IL-23 en el curso de las infecciones por VPH sigue siendo incierto, complejo y probablemente dependiente de mecanismos inmunológicos que aún no se comprenden completamente. Estas consideraciones justifican estudios sistemáticos para evaluar su impacto específico en la incidencia y recurrencia de verrugas anogenitales en pacientes psoriásicos.

Finalmente, hay datos muy limitados disponibles con respecto a la percepción del riesgo de infección por VPH y la aceptabilidad de la vacunación contra el VPH en esta población adulta que recibe tratamientos inmunomoduladores, a pesar de que la prevención podría ser relevante.

Diseño del Estudio

Tipo: Estudio mixto (retrospectivo + prospectivo) Duración total: 32 meses (2025-2028) Fase retrospectiva: 3 meses (Oct-Dic 2025) Fase prospectiva: 27 meses (Oct/Nov 2025 - Dic 2027) Fase de análisis: 5 meses (Ene-May 2028)

La fase retrospectiva consistirá en un estudio de casos y controles, emparejando cada paciente que desarrolló verrugas anogenitales (VAG) con uno o más controles que recibían terapia biológica y que no desarrollaron VAG, con el fin de identificar factores asociados con su ocurrencia y estimar más precisamente el riesgo relativo de VAG bajo terapias biológicas, más allá de la simple descripción de casos.

Periodo de reclutamiento (fase prospectiva): Los pacientes serán reclutados entre octubre y diciembre de 2025. Cada paciente será seguido durante 24 meses después del reclutamiento, durante sus visitas rutinarias de dermatología para el manejo de la psoriasis. El estudio no requerirá visitas adicionales. Los datos relevantes se recopilarán durante las consultas rutinarias. Todos los datos estarán disponibles antes del inicio de la fase de análisis.

Se ofrecerá un cuestionario anónimo sobre la aceptabilidad de la vacunación contra el VPH durante la fase prospectiva a todos los pacientes reclutados, independientemente de su estado de vacunación, ya sea que estén recibiendo o no terapia inmunomoduladora sistémica (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, metotrexato, ciclosporina, deucravacitinib, dimetil fumarato). El propósito de este enfoque no es promover la vacunación, sino recopilar datos sobre la percepción del riesgo del VPH y la disposición a vacunarse, permitiendo al mismo tiempo un análisis comparativo entre pacientes tratados y no tratados. La tasa de aceptabilidad se definirá como la proporción de pacientes que afirman que aceptarían la vacunación si se les ofreciera.

Estas líneas de tiempo son indicativas y pueden ajustarse dependiendo del número real de inclusiones o de posibles retrasos relacionados con procesos éticos o logísticos.

Para garantizar una homogeneidad suficiente en la fase prospectiva, tanto en términos de diagnóstico como de manejo, se proporcionarán a los investigadores definiciones clínicas precisas, así como un documento de referencia terapéutico:

Verruga anogenital (VAG): lesión papilomatosa sugestiva de infección por VPH, diagnosticada clínicamente por un dermatólogo; se puede realizar confirmación histológica en casos atípicos o dudosos.

Recurrencia: reaparición de lesiones clínicamente compatibles con VAG, después de una resolución completa documentada del episodio inicial.

El manejo de las VAG se basará en las recomendaciones francesas de la Haute Autorité de Santé (HAS), adaptadas al contexto terapéutico belga. En particular, la podofilotoxina, recomendada como terapia de primera línea en Francia, actualmente no está disponible en Bélgica. Por lo tanto, será reemplazada en la cuadrícula de referencia por Veregen®, que se usa ampliamente en la práctica local.

Esta adaptación pretende garantizar un nivel mínimo de homogeneidad en el tratamiento respetando las realidades de prescripción local. La cuadrícula adaptada se comunicará a los investigadores involucrados en la fase prospectiva, con el fin de asegurar la armonización de las prácticas de manejo de VAG durante el estudio.

Datos Recopilados

Datos comunes (retrospectivo + prospectivo):

Sexo, edad, fototipo, IMC

Tipo y duración de la psoriasis (en placas, gutata, pustulosa), modo de diagnóstico (clínico/histológico)

Gravedad de la enfermedad (BSA, PASI)

Estado de vacunación contra el VPH (vacuna, fechas y número de dosis)

Tratamientos actuales y pasados (antipsoriásicos y otros, continuos o no)

Afectación genital de la psoriasis: sí/no

Uso tópico en el área genital: molécula, duración, frecuencia

Comorbilidades (notablemente VIH, diabetes, inmunosupresión, enfermedades inflamatorias crónicas, etc.)

Estado ginecológico-obstétrico (para pacientes mujeres): embarazo actual, embarazo reciente (<12 meses), lactancia

Historial sexual (estado de la relación, género de las parejas sexuales, múltiples parejas, relaciones sexuales sin protección, uso de PrEP, prácticas de chemsex)

Comportamientos adictivos (tabaquismo, consumo de drogas, alcohol)

Antecedentes de ITS y verrugas anogenitales (diagnóstico clínico/histológico, localización, número de lesiones, fechas, tratamiento)

Antecedentes de HSIL o carcinoma invasivo (cervical, anal, vulvar, vaginal, peneano,

Prospectivo (durante consultas rutinarias):

Eficacia y adherencia a las terapias antipsoriásicas (si el paciente está tratado)

Aparición/recurrencia de VAG: fecha, localización, tratamiento

Aparición/recurrencia de HSIL o carcinoma invasivo (cervical, anal, vulvar, vaginal, peneano o perineal)

Organización

Enfermera de investigación: apoyo administrativo

Investigador principal: reclutamiento, validación de inclusiones, supervisión clínica

Co-investigadores: reclutamiento

Gestor de datos: gestión de datos, anonimización, almacenamiento seguro

Estadístico: análisis estadísticos y asistencia en la interpretación

Análisis Estadístico

Cálculo del tamaño de la muestra Para la fase prospectiva, el cálculo de potencia se basó en una incidencia esperada de verrugas anogenitales (VAG) del 2% en el grupo "tratamientos tópicos" versus 8% en el grupo "biológicos" (diseño de dos grupos con biológicos agrupados; distribución estimada 50% biológicos / 50% otros), derivado de datos de la literatura. Para asegurar un poder del 80% y un riesgo alfa bilateral del 5%, se requieren 207 pacientes por grupo utilizando ya sea la prueba z para proporciones o la prueba de log-rank (Kaplan-Meier). Permitiendo una pérdida del 20% durante el seguimiento de 24 meses, el tamaño de muestra objetivo es de 498 pacientes en total.

Para la fase retrospectiva, el estudio de casos y controles tiene como objetivo identificar al menos 50 casos de VAG bajo biológicos, emparejados con controles en una proporción de 1:3, permitiendo análisis multivariables robustos.

Plan de análisis Los análisis se realizarán por intención de tratar (todos los pacientes reclutados) y por protocolo (pacientes con al menos dos años de seguimiento rutinario). Las variables continuas se describirán mediante mediana y rango intercuartílico. Las variables categóricas se expresarán como conteos y porcentajes.

Análisis primarios

Fase prospectiva: La incidencia acumulada de VAG se estimará utilizando métodos de Kaplan-Meier, con comparaciones entre grupos de tratamiento utilizando la prueba de log-rank. Un modelo de Cox de riesgos proporcionales evaluará la asociación entre tratamientos y riesgo de VAG, ajustado por las variables más relevantes. El supuesto de riesgos proporcionales se verificará utilizando residuos de Schoenfeld. Los resultados se expresarán como cocientes de riesgo con intervalos de confianza del 95%.

Análisis secundarios Los análisis de subgrupos predefinidos examinarán el efecto específico de cada clase terapéutica y molécula individual.

Para pacientes con múltiples recurrencias, se utilizará un modelo de fragilidad (un modelo de supervivencia diseñado para analizar eventos recurrentes/repetidos dentro de los individuos) para tener en cuenta la correlación intraindividual. Un análisis de sensibilidad excluyendo a los pacientes que cambiaron de tratamiento durante el seguimiento evaluará la robustez de los resultados principales.

La aceptabilidad de la vacunación contra el VPH se analizará mediante regresión logística, considerando posibles variables explicativas.

Manejo de datos faltantes Los datos faltantes se describirán y se explorará su mecanismo. Si faltan <5% de los datos para una variable, los análisis se realizarán en casos completos. Para 5-20% de datos faltantes, se realizará una imputación múltiple utilizando ecuaciones encadenadas. Si faltan >20% de los datos, la variable se excluirá del análisis.

Un análisis de sensibilidad comparará los resultados de los conjuntos de datos de casos completos e imputados.

Consideraciones estadísticas Para controlar la inflación del error de tipo I relacionado con comparaciones múltiples, se aplicará el procedimiento de Benjamini-Hochberg. El umbral de significancia se establecerá en p<0.05 después del ajuste.

Los análisis se realizarán utilizando R (versión 4.3 o posterior) o SAS (versión 9.4). Los resultados se reportarán de acuerdo con las directrices STROBE para estudios observacionales, asegurando la transparencia y reproducibilidad de los análisis.

Consideraciones Éticas

Presentación al comité de ética antes de cualquier reclutamiento

Consentimiento informado por escrito requerido solo para la fase prospectiva

Cumplimiento del RGPD (anonimización, base de datos segura, retención durante 10 años)

El estudio no impone consultas adicionales. Todos los datos se recopilan exclusivamente durante las visitas programadas como parte de la práctica clínica rutinaria.

Apéndice:

Subestudio Exploratorio - Almacenamiento de Fragmentos de Condilomas para Genotipado de VPH

En ciertos casos, cuando se realiza un tratamiento intervencionista de verrugas anogenitales (como láser CO₂, legrado u otro) como parte del manejo clínico rutinario, se puede preservar un pequeño fragmento con el propósito de genotipado de VPH.

Estas muestras, recolectadas sin ningún procedimiento adicional para el paciente, se almacenarán en condiciones apropiadas (por ejemplo, congelación a -80 °C o, más raramente, inclusión en parafina) para un posible análisis virológico futuro en un laboratorio asociado acreditado (probablemente AML Laboratory, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

El número de muestras recolectadas dependerá de las situaciones clínicas encontradas y la viabilidad técnica.

Este subestudio exploratorio no es un objetivo primario del ensayo pero puede estar sujeto a análisis complementario si se obtiene un número suficiente de muestras.

Esta posibilidad se ha mencionado explícitamente en la hoja de información para el paciente y el formulario de consentimiento informado, con el fin de garantizar la transparencia con los participantes, incluso en el caso de que finalmente no se realice ningún análisis.

No se incurrirá en costos o viajes adicionales para los pacientes. DLQI

Percepción y aceptabilidad de la vacunación contra el VPH: cuestionario específico al inicio (M0)

Estado ginecológico-obstétrico en evolución (para pacientes mujeres): nuevos embarazos, lactancia actual

Examen clínico de la mucosa oral y anogenital