Effet des biothérapies anti-psoriasiques sur le risque de condylomes anogénitaux (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Justification scientifique

Les verrues anogénitales (VAG) sont une manifestation fréquente de l'infection par le papillomavirus humain (HPV). Leur évolution est généralement bénigne, mais elles peuvent entraîner une gêne significative et présenter un risque élevé de récidive, particulièrement dans un contexte d'immunomodulation.

Le psoriasis est une maladie cutanée inflammatoire chronique touchant environ 2 à 3 % de la population mondiale. Les biothérapies ciblant l'IL-17 et l'IL-23, désormais largement utilisées, modulent profondément l'immunité muqueuse en agissant sur l'axe Th17. Cette voie joue un rôle central dans la défense contre les pathogènes viraux et fongiques au niveau des surfaces muqueuses, notamment par la production d'IL-17 et d'IL-22. Leur inhibition entraîne une diminution de ces cytokines, ce qui pourrait théoriquement altérer la clairance virale locale, particulièrement vis-à-vis du HPV, favorisant ainsi la persistance ou la récidive des VAG.

Les agents anti-TNF-α, longtemps utilisés en dermatologie, influencent également l'immunité antivirale en réduisant l'activité des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et la production d'IFN-γ, une cytokine Th1 clé.

Cette justification est étayée par des données expérimentales montrant le rôle essentiel des voies Th1 et Th17, des lymphocytes CD8+, des cellules dendritiques et de l'IFN-γ dans le contrôle des infections à HPV.

Une étude transversale menée chez 222 patients atteints de psoriasis ou de maladie inflammatoire chronique de l'intestin, dont 104 traités par anti-TNF-α, n'a pas démontré d'augmentation significative de la prévalence des infections à HPV anogénital par rapport aux patients recevant d'autres traitements ou aucun traitement. Au départ, l'analyse a combiné des prélèvements anogénitaux groupés (pénis ou vulve, région périanale et col de l'utérus chez les femmes) avec une PCR HPV à large spectre, ainsi qu'une sérologie pour les anticorps neutralisants dirigés contre les génotypes 6, 16 et 18. Cependant, cette étude ne permet pas de conclure sur la sécurité à long terme de ces traitements, ni sur le risque associé à des molécules individuelles, en raison de la taille de l'échantillon et du design transversal.

Une autre étude transversale plus récente a suggéré une prévalence accrue des infections orales à HPV chez les patients psoriasiques traités pendant au moins 6 mois par anti-IL-17, particulièrement après une exposition prolongée (>8 ans), par rapport aux patients recevant des traitements topiques ou d'autres biothérapies (anti-TNF-α ou ustekinumab). La PCR HPV sur bain de bouche a été réalisée à un seul moment lors de l'inclusion. Les infections génitales ont également été investiguées à l'aide de prélèvements périnéaux avec analyse PCR, mais les résultats ont été moins concluants, sans différences statistiquement significatives entre les groupes.

Plusieurs rapports de cas ont décrit la survenue ou l'aggravation de VAG chez des patients recevant des anti-IL-17 ou anti-TNF-α, suggérant un impact négatif possible sur la clairance virale. Celles-ci restent des observations isolées et n'établissent pas de causalité.

Inversement, des taux élevés d'interleukines 17 et 23 ont été détectés dans les lésions induites par le HPV, particulièrement au niveau du col utérin et du canal anal. Leur inhibition pourrait donc exercer un effet protecteur contre la progression des lésions induites par le HPV.

Des cas de régression de verrues, y compris des VAG et des verrues cutanées, ont effectivement été rapportés sous anti-IL-17, ainsi qu'un cas de régression de dysplasie de haut grade associée au HPV après passage d'un anti-IL-12/23 (ustekinumab) à un anti-IL-23 sélectif (risankizumab). À ce jour, aucun cas de VAG n'a été rapporté avec les nouveaux agents anti-IL-23 tels que le guselkumab, le risankizumab ou le tildrakizumab, tandis qu'un seul cas isolé sous ustekinumab a été publié en 2021.

Une revue de la littérature confirme l'absence de données quantitatives robustes chez les patients traités par inhibiteurs de l'IL-17 et de l'IL-23 et souligne la rareté des études portant sur les sites anogénitaux.

De plus, l'utilisation de corticostéroïdes topiques ou d'inhibiteurs de la calcineurine dans la région anogénitale peut réduire localement l'immunité muqueuse et contribuer à une infection HPV persistante ou récurrente.

Le rôle des biothérapies ciblant le TNF-α, l'IL-17 et l'IL-23 dans l'évolution des infections à HPV reste donc incertain, complexe et probablement dépendant de mécanismes immunologiques encore mal compris. Ces considérations justifient des études systématiques pour évaluer leur impact spécifique sur l'incidence et la récidive des verrues anogénitales chez les patients psoriasiques.

Enfin, des données très limitées sont disponibles concernant la perception du risque d'infection HPV et l'acceptabilité de la vaccination HPV dans cette population adulte recevant des traitements immunomodulateurs, malgré le fait que la prévention pourrait être pertinente.

Schéma de l'étude

Type : Étude mixte (rétrospective + prospective) Durée totale : 32 mois (2025-2028) Phase rétrospective : 3 mois (oct-déc 2025) Phase prospective : 27 mois (oct/nov 2025 - déc 2027) Phase d'analyse : 5 mois (janv-mai 2028)

La phase rétrospective consistera en une étude cas-témoins, appariant chaque patient ayant développé des verrues anogénitales (VAG) avec un ou plusieurs témoins recevant une biothérapie n'ayant pas développé de VAG, afin d'identifier les facteurs associés à leur survenue et d'estimer plus précisément le risque relatif de VAG sous biothérapies, au-delà de la simple description de cas.

Période d'inclusion (phase prospective) : Les patients seront inclus entre octobre et décembre 2025. Chaque patient sera suivi pendant 24 mois après l'inclusion, lors de ses consultations de dermatologie de routine pour la prise en charge du psoriasis. Aucune visite supplémentaire ne sera requise par l'étude. Les données pertinentes seront collectées lors des consultations de routine. Toutes les données seront disponibles avant le début de la phase d'analyse.

Un questionnaire anonyme sur l'acceptabilité de la vaccination HPV sera proposé pendant la phase prospective à tous les patients inclus, quel que soit leur statut vaccinal, qu'ils reçoivent ou non un traitement immunomodulateur systémique (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, méthotrexate, ciclosporine, deucravacitinib, diméthyl fumarate). L'objectif de cette approche n'est pas de promouvoir la vaccination, mais de collecter des données sur la perception du risque HPV et la volonté de se faire vacciner, tout en permettant une analyse comparative entre patients traités et non traités. Le taux d'acceptabilité sera défini comme la proportion de patients déclarant qu'ils accepteraient la vaccination si elle était proposée.

Ces délais sont indicatifs et pourront être ajustés en fonction du nombre réel d'inclusions ou de retards potentiels liés aux processus éthiques ou logistiques.

Pour garantir une homogénéité suffisante dans la phase prospective, tant en termes de diagnostic que de prise en charge, des définitions cliniques précises ainsi qu'un document de référence thérapeutique seront fournis aux investigateurs :

Verrues anogénitales (VAG) : lésion papillomateuse évocatrice d'une infection HPV, diagnostiquée cliniquement par un dermatologue ; une confirmation histologique pourra être réalisée dans les cas atypiques ou douteux.

Récidive : réapparition de lésions cliniquement compatibles avec des VAG, après résolution complète documentée de l'épisode initial.

La prise en charge des VAG s'appuiera sur les recommandations françaises de la Haute Autorité de Santé (HAS), adaptées au contexte thérapeutique belge. En particulier, la podophyllotoxine, recommandée en première intention en France, est actuellement indisponible en Belgique. Elle sera donc remplacée dans la grille de référence par le Veregen®, largement utilisé dans la pratique locale.

Cette adaptation vise à garantir un niveau minimum d'homogénéité des traitements tout en respectant les réalités de prescription locales. La grille adaptée sera communiquée aux investigateurs impliqués dans la phase prospective, afin d'assurer l'harmonisation des pratiques de prise en charge des VAG pendant l'étude.

Données collectées

Données communes (rétrospective + prospective) :

Sexe, âge, phototype, IMC

Type et durée du psoriasis (en plaques, goutte, pustuleux), mode de diagnostic (clinique/histologique)

Sévérité de la maladie (BSA, PASI)

Statut vaccinal HPV (vaccin, dates et nombre de doses)

Traitements actuels et passés (antipsoriasiques et autres, continus ou non)

Atteinte génitale du psoriasis : oui/non

Utilisation topique dans la région génitale : molécule, durée, fréquence

Comorbidités (notamment VIH, diabète, immunosuppression, maladies inflammatoires chroniques, etc.)

Statut gynéco-obstétrical (pour les patientes) : grossesse en cours, grossesse récente (<12 mois), allaitement

Antécédents sexuels (situation relationnelle, genre des partenaires sexuels, partenaires multiples, rapports non protégés, utilisation de PrEP, pratiques de chemsex)

Comportements addictifs (tabagisme, usage de drogues, alcool)

Antécédents d'IST et de verrues anogénitales (diagnostic clinique/histologique, localisation, nombre de lésions, dates, traitement)

Antécédents de HSIL ou de carcinome invasif (cervical, anal, vulvaire, vaginal, pénien,

Prospective (pendant les consultations de routine) :

Efficacité et observance des thérapies antipsoriasiques (si le patient est traité)

Survenue/récidive de VAG : date, localisation, traitement

Survenue/récidive de HSIL ou de carcinome invasif (cervical, anal, vulvaire, vaginal, pénien ou périnéal)

Organisation

Infirmière de recherche : soutien administratif

Investigateur principal : recrutement, validation des inclusions, supervision clinique

Co-investigateurs : recrutement

Gestionnaire de données : gestion des données, anonymisation, stockage sécurisé

Statisticien : analyses statistiques et aide à l'interprétation

Analyse statistique

Calcul de la taille d'échantillon Pour la phase prospective, le calcul de puissance a été basé sur une incidence attendue de verrues anogénitales (VAG) de 2 % dans le groupe "traitements topiques" contre 8 % dans le groupe "biothérapies" (design à deux groupes avec biothérapies regroupées ; distribution estimée 50 % biothérapies / 50 % autres), dérivée des données de la littérature. Pour assurer une puissance de 80 % et un risque alpha bilatéral de 5 %, 207 patients par groupe sont requis en utilisant soit le test z pour les proportions, soit le test du log-rank (Kaplan-Meier). En prévoyant une perte de suivi de 20 % sur 24 mois, la taille d'échantillon cible est de 498 patients au total.

Pour la phase rétrospective, l'étude cas-témoins vise à identifier au moins 50 cas de VAG sous biothérapies, appariés à des témoins dans un ratio 1:3, permettant des analyses multivariées robustes.

Plan d'analyse Les analyses seront réalisées en intention de traiter (tous les patients inclus) et par protocole (patients avec au moins deux ans de suivi de routine). Les variables continues seront décrites par la médiane et l'intervalle interquartile. Les variables catégorielles seront exprimées en effectifs et pourcentages.

Analyses principales

Phase prospective : L'incidence cumulée des VAG sera estimée à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier, avec des comparaisons entre groupes de traitement utilisant le test du log-rank. Un modèle de Cox à risques proportionnels évaluera l'association entre les traitements et le risque de VAG, ajusté sur les variables les plus pertinentes. L'hypothèse de risques proportionnels sera vérifiée à l'aide des résidus de Schoenfeld. Les résultats seront exprimés en rapports de risque avec intervalles de confiance à 95 %.

Analyses secondaires Des analyses de sous-groupes prédéfinies examineront l'effet spécifique de chaque classe thérapeutique et de chaque molécule individuelle.

Pour les patients présentant de multiples récidives, un modèle de fragilité (un modèle de survie conçu pour analyser les événements récurrents/répétés au sein des individus) sera utilisé pour tenir compte de la corrélation intra-individuelle. Une analyse de sensibilité excluant les patients ayant changé de traitement pendant le suivi évaluera la robustesse des principaux résultats.

L'acceptabilité de la vaccination HPV sera analysée à l'aide d'une régression logistique, en considérant les variables explicatives potentielles.

Gestion des données manquantes Les données manquantes seront décrites et leur mécanisme exploré. Si <5 % des données sont manquantes pour une variable, les analyses seront menées sur les cas complets. Pour 5-20 % de données manquantes, une imputation multiple par équations en chaîne sera réalisée. Si >20 % des données sont manquantes, la variable sera exclue de l'analyse.

Une analyse de sensibilité comparera les résultats des jeux de données complets et imputés.

Considérations statistiques Pour contrôler l'inflation de l'erreur de type I liée aux comparaisons multiples, la procédure de Benjamini-Hochberg sera appliquée. Le seuil de significativité sera fixé à p<0,05 après ajustement.

Les analyses seront conduites avec R (version 4.3 ou ultérieure) ou SAS (version 9.4). Les résultats seront rapportés selon les directives STROBE pour les études observationnelles, garantissant la transparence et la reproductibilité des analyses.

Considérations éthiques

Soumission au comité d'éthique avant toute inclusion

Consentement éclairé écrit requis pour la phase prospective uniquement

Conformité RGPD (anonymisation, base de données sécurisée, conservation pendant 10 ans)

L'étude n'impose aucune consultation supplémentaire. Toutes les données sont collectées exclusivement lors des visites programmées dans le cadre de la pratique clinique de routine.

Annexe :

Sous-étude exploratoire - Conservation de fragments de condylomes pour le génotypage HPV

Dans certains cas, lorsqu'un traitement interventionnel de verrues anogénitales (tel que laser CO₂, curetage ou autre) est réalisé dans le cadre de la prise en charge clinique de routine, un petit fragment pourra être conservé à des fins de génotypage HPV.

Ces échantillons, collectés sans aucune procédure supplémentaire pour le patient, seront stockés dans des conditions appropriées (par exemple, congélation à -80 °C ou, plus rarement, inclusion en paraffine) pour une éventuelle analyse virologique future dans un laboratoire partenaire accrédité (probablement Laboratoire AML, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Le nombre d'échantillons collectés dépendra des situations cliniques rencontrées et de la faisabilité technique.

Cette sous-étude exploratoire n'est pas un objectif principal de l'essai mais pourra faire l'objet d'une analyse complémentaire si un nombre suffisant d'échantillons est obtenu.

Cette possibilité a été explicitement mentionnée dans la fiche d'information patient et le formulaire de consentement éclairé, afin d'assurer la transparence avec les participants, y compris dans le cas où aucune analyse ne serait finalement réalisée.

Aucun coût ou déplacement supplémentaire ne sera supporté par les patients. DLQI

Perception et acceptabilité de la vaccination HPV : questionnaire spécifique au départ (M0)

Statut gynéco-obstétrical évolutif (pour les patientes) : nouvelles grossesses, allaitement en cours

Examen clinique des muqueuses orales et anogénitales