Effekten av anti-psoriatiske biologiske legemidler på risikoen for anogenital kondylom (CONDYPSO) (CONDYPSO)

Vitenskapelig rasjonalitet

Anogenitale vorter (AGW) er en hyppig manifestasjon av humant papillomavirus (HPV) infeksjon. Deres forløp er generelt godartet, men de kan forårsake betydelig ubehag og bærer en høy risiko for tilbakefall, spesielt i sammenheng med immunmodulering.

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsykdom som rammer omtrent 2-3% av den globale befolkningen. Biologiske terapier rettet mot IL-17 og IL-23, som nå er bredt brukt, modulerer slimhinnelimmuniteten dypt ved å virke på Th17-aksen. Denne banen spiller en sentral rolle i forsvaret mot virale og sopppatogener på slimhinner, spesielt gjennom produksjon av IL-17 og IL-22. Deres hemming fører til en nedgang i disse cytokinene, som teoretisk sett kan svekke lokal viral klaring, spesielt med hensyn til HPV, og dermed fremme persistens eller tilbakefall av AGW.

Anti-TNF-α midler, lenge brukt i dermatologi, påvirker også antiviral immunitet ved å redusere aktiviteten til cytotoksiske CD8+ T-lymfocytter og produksjonen av IFN-γ, et viktig Th1-cytokin.

Denne rasjonaliteten støttes av eksperimentelle data som viser den essensielle rollen til Th1- og Th17-baner, CD8+ lymfocytter, dendrittiske celler og IFN-γ i kontrollen av HPV-infeksjoner.

En tverrsnittsstudie i 222 pasienter med psoriasis eller inflammatorisk tarmsykdom, inkludert 104 behandlet med anti-TNF-α, viste ikke en signifikant økning i prevalensen av anogenitale HPV-infeksjoner sammenlignet med pasienter som mottok alternative terapier eller ingen behandling. Ved baseline kombinerte analysen grupperte anogenitale prøver (penis eller vulva, perianalt område, og livmorhals hos kvinner) med bredspektret HPV-PCR, sammen med serologi for nøytraliserende antistoffer mot genotyper 6, 16 og 18. Imidlertid tillater ikke denne studien konklusjoner om langsikts sikkerheten til disse behandlingene, heller ikke om risikoen knyttet til individuelle molekyler, på grunn av utvalgsstørrelse og tverrsnittsdesign.

En annen, mer nylig tverrsnittsstudie foreslo en økt prevalens av orale HPV-infeksjoner hos psoriasis-pasienter behandlet i minst 6 måneder med anti-IL-17, spesielt etter langvarig eksponering (>8 år), sammenlignet med pasienter som mottok topiske behandlinger eller andre biologika (anti-TNF-α eller ustekinumab). HPV-PCR på munnskyll ble utført på et enkelt tidspunkt ved inkludering. Genitale infeksjoner ble også undersøkt ved bruk av perineale prøver med PCR-analyse, men resultatene var mindre konklusive, uten statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene.

Flere caserapporter har beskrevet opptreden eller forverring av AGW hos pasienter som mottar anti-IL-17 eller anti-TNF-α, noe som antyder en mulig negativ påvirkning på viral klaring. Disse forblir isolerte observasjoner og etablerer ikke årsakssammenheng.

Omvendt har forhøyede nivåer av interleukiner 17 og 23 blitt påvist i HPV-induserte lesjoner, spesielt i livmorhalsen og analkanalen. Deres hemming kan derfor utøve en beskyttende effekt mot progresjonen av HPV-induserte lesjoner.

Tilfeller av regresjon av vorter, inkludert AGW og kutane vorter, har faktisk blitt rapportert under anti-IL-17, samt et tilfelle av regresjon av høygradig HPV-assosiert dysplasi etter bytte fra en anti-IL-12/23 (ustekinumab) til en selektiv anti-IL-23 (risankizumab). Til dags dato har ingen tilfeller av AGW blitt rapportert med de nyere anti-IL-23-agenter som guselkumab, risankizumab eller tildrakizumab, mens et enkelt isolert tilfelle under ustekinumab ble publisert i 2021.

En gjennomgang av litteraturen bekrefter mangelen på robuste kvantitative data hos pasienter behandlet med IL-17- og IL-23-hemmere og fremhever knappheten på studier som fokuserer på anogenitale steder.

I tillegg kan bruken av topiske kortikosteroider eller kalsineurinhjemmere i anogenitalt område redusere slimhinnelimmuniteten lokalt og bidra til persisterende eller tilbakevendende HPV-infeksjon.

Rollene til biologika rettet mot TNF-α, IL-17 og IL-23 i forløpet av HPV-infeksjoner forblir derfor usikre, komplekse og sannsynligvis avhengige av immunologiske mekanismer som fortsatt ikke er fullt forstått. Disse betraktningene rettferdiggjør systematiske studier for å vurdere deres spesifikke innvirkning på insidens og tilbakefall av anogenitale vorter hos psoriasis-pasienter.

Til slutt er svært begrensede data tilgjengelige angående risikooppfatning av HPV-infeksjon og akseptabilitet av HPV-vaksinasjon i denne voksne befolkningen som mottar immunmodulerende behandlinger, til tross for at forebygging kunne være relevant.

Studiedesign

Type: Blandet studie (retrospektiv + prospektiv) Total varighet: 32 måneder (2025-2028) Retrospektiv fase: 3 måneder (okt-des 2025) Prospektiv fase: 27 måneder (okt/nov 2025 - des 2027) Analysefase: 5 måneder (jan-mai 2028)

Den retrospektive fasen vil bestå av en case-kontroll-studie, der hver pasient som utviklet anogenitale vorter (AGW) matches med en eller flere kontroller som mottok biologisk terapi som ikke utviklet AGW, for å identifisere faktorer assosiert med deres opptreden og for å estimere den relative risikoen for AGW under biologiske terapier mer presist, utover enkel casusbeskrivelse.

Inkluderingsperiode (prospektiv fase): Pasienter vil bli inkludert mellom oktober og desember 2025. Hver pasient vil bli fulgt i 24 måneder etter inkludering, under deres rutinemessige dermatologibesøk for psoriasisbehandling. Ingen ekstra besøk vil kreves av studien. Relevante data vil bli samlet inn under rutinekonsultasjoner. Alle data vil være tilgjengelige før starten av analysefasen.

Et anonymt spørreskjema om HPV-vaksinasjons akseptabilitet vil bli tilbudt under den prospektive fasen til alle inkluderte pasienter, uavhengig av vaksinasjonsstatus, enten de mottar systemisk immunmodulerende terapi (anti-TNF-α, anti-IL-17, anti-IL-23, metotrexat, cyklosporin, deucravacitinib, dimetylfumarat) eller ikke. Hensikten med denne tilnærmingen er ikke å fremme vaksinasjon, men å samle data om risikooppfatning av HPV og vilje til å vaksineres, samtidig som den muliggjør en komparativ analyse mellom behandlede og ubehandlede pasienter. Akseptabilitetsraten vil bli definert som andelen pasienter som oppgir at de vil akseptere vaksinasjon hvis den ble tilbudt.

Disse tidsplanene er veiledende og kan justeres avhengig av det faktiske antallet inkluderinger eller potensielle forsinkelser relatert til etiske eller logistiske prosesser.

For å sikre tilstrekkelig homogenitet i den prospektive fasen, både når det gjelder diagnose og behandling, vil presise kliniske definisjoner samt et terapeutisk referansedokument bli gitt til forskerne:

Anogenital vorte (AGW): papillomatøs lesjon som tyder på HPV-infeksjon, klinisk diagnostisert av en dermatolog; histologisk bekreftelse kan utføres i atypiske eller tvilsomme tilfeller.

Tilbakefall: gjenopptreden av lesjoner klinisk kompatible med AGW, etter dokumentert fullstendig oppløsning av det innledende episoden.

Behandling av AGW vil være basert på franske anbefalinger fra Haute Autorité de Santé (HAS), tilpasset den belgiske terapeutiske konteksten. Spesielt podofyllotoksin, anbefalt som førstevalgsterapi i Frankrike, er for tiden utilgjengelig i Belgia. Det vil derfor bli erstattet i referanseruten av Veregen®, som er mye brukt i lokal praksis.

Denne tilpasningen er ment å garantere et minimumsnivå av behandlingshomogenitet samtidig som man respekterer lokale forskrivningsrealiteter. Den tilpassede ruten vil bli kommunisert til forskere involvert i den prospektive fasen, for å sikre harmonisering av AGW-behandlingspraksis under studien.

Innsamlede data

Felles data (retrospektiv + prospektiv):

Kjønn, alder, fototype, BMI

Type og varighet av psoriasis (plakk, dråpeformet, pustulær), diagnostisering (klinisk/histologisk)

Sykdommens alvorlighetsgrad (BSA, PASI)

HPV-vaksinasjonsstatus (vaksine, datoer og antall doser)

Nåværende og tidligere behandlinger (anti-psoriasis og andre, kontinuerlige eller ikke)

Genital involvering av psoriasis: ja/nei

Topisk bruk i genitalt område: molekyl, varighet, frekvens

Komorbiditeter (spesielt HIV, diabetes, immunosuppresjon, kroniske inflammatoriske sykdommer, etc.)

Gynekologisk-obstetrisk status (for kvinnelige pasienter): nåværende svangerskap, nylig svangerskap (<12 måneder), amming

Seksuell historikk (sivilstatus, kjønn på seksuelle partnere, flere partnere, ubeskyttet samleie, PrEP-bruk, chemsex-praksis)

Avhengighetsatferd (røyking, narkotikabruk, alkohol)

Historie med kjønnssykdommer og anogenitale vorter (klinisk/histologisk diagnose, lokalisering, antall lesjoner, datoer, behandling)

Historie med HSIL eller invasiv karsinom (cervikal, anal, vulvær, vaginal, penil,

Prospektiv (under rutinekonsultasjoner):

Effekt og adherence til anti-psoriasis terapier (hvis pasienten er behandlet)

Opptreden/tilbakefall av AGW: dato, lokalisering, behandling

Opptreden/tilbakefall av HSIL eller invasiv karsinom (cervikal, anal, vulvær, vaginal, penil, eller perineal)

Organisering

Forskningssykepleier: administrativ støtte

Hovedforsker: rekruttering, validering av inkluderinger, klinisk tilsyn

Medforskere: rekruttering

Dataansvarlig: databehandling, anonymisering, sikker lagring

Statistiker: statistiske analyser og bistand med tolkning

Statistisk analyse

Utvalgsstørrelseberegning For den prospektive fasen var kraftberegningen basert på en forventet insidens av anogenitale vorter (AGW) på 2% i "topiske behandlinger" gruppen versus 8% i "biologika" gruppen (togruppsdesign med samlede biologika; estimert fordeling 50% biologika / 50% andre), avledet fra litteraturdata. For å sikre 80% styrke og en tosidig alfarisiko på 5%, kreves 207 pasienter per gruppe ved bruk av enten z-test for proporsjoner eller log-rank test (Kaplan-Meier). Med en tillatt 20% bortfall over 24 måneder, er målt utvalgsstørrelsen 498 pasienter totalt.

For den retrospektive fasen, har case-kontroll-studien som mål å identifisere minst 50 tilfeller av AGW under biologika, matchet til kontroller i et 1:3-forhold, noe som tillater robuste multivariable analyser.

Analyseplan Analyser vil bli utført på en intention-to-treat basis (alle inkluderte pasienter) og per protocol (pasienter med minst to års rutinemessig oppfølging). Kontinuerlige variabler vil bli beskrevet ved median og interkvartilområde. Kategoriske variabler vil bli uttrykt som antall og prosenter.

Primæranalyser

Prospektiv fase: Kumulativ insidens av AGW vil bli estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoder, med sammenligninger mellom behandlingsgrupper ved bruk av log-rank test. En proporsjonal hazard Cox-modell vil evaluere sammenhengen mellom behandlinger og risiko for AGW, justert for de mest relevante variablene. Den proporsjonale hazard-forutsetningen vil bli kontrollert ved bruk av Schoenfeld-residualer. Resultater vil bli uttrykt som hazard ratios med 95% konfidensintervaller.

Sekundæranalyser Forhåndsdefinerte undergruppanalyser vil undersøke den spesifikke effekten av hver terapeutisk klasse og individuelle molekyler.

For pasienter med flere tilbakefall, vil en frailty-modell (en overlevelsesmodell designet for å analysere tilbakevendende/gjentatte hendelser innenfor individer) bli brukt for å ta hensyn til intra-individuell korrelasjon. En sensitivitetsanalyse som utelukker pasienter som endret behandling under oppfølgingen vil vurdere robustheten til hovedresultatene.

HPV-vaksinasjons akseptabilitet vil bli analysert ved bruk av logistisk regresjon, med hensyn til potensielle forklaringsvariabler.

Håndtering av manglende data Manglende data vil bli beskrevet og deres mekanisme utforsket. Hvis <5% av data mangler for en variabel, vil analyser bli utført på komplette tilfeller. For 5-20% manglende data, vil multipl imputering ved bruk av kjeded ligninger bli utført. Hvis >20% av data mangler, vil variabelen bli ekskludert fra analysen.

En sensitivitetsanalyse vil sammenligne resultater fra komplette-tilfeller og imputerte datasett.

Statistiske betraktninger For å kontrollere for inflasjon av type I-feil relatert til multiple sammenligninger, vil Benjamini-Hochberg-prosedyren bli anvendt. Signifikantsterskelen vil bli satt til p<0,05 etter justering.

Analyser vil bli utført ved bruk av R (versjon 4.3 eller senere) eller SAS (versjon 9.4). Resultater vil bli rapportert i henhold til STROBE-retningslinjer for observasjonsstudier, og sikre åpenhet og reproduserbarhet av analyser.

Etiske hensyn

Innsending til etisk komité før enhver inkludering

Skriftlig informert samtykke kreves kun for den prospektive fasen

GDPR-overensstemmelse (anonymisering, sikker database, oppbevaring i 10 år)

Studien pålegger ingen ekstra konsultasjoner. Alle data samles utelukkende under besøk planlagt som en del av rutinemessig klinisk praksis.

Vedlegg:

Eksplorativ delstudie - Lagring av kondylomfragmenter for HPV-genotypering

I visse tilfeller, når en intervenjonsbehandling av anogenitale vorter (som CO₂-laser, kyrettasje eller annet) utføres som en del av rutinemessig klinisk behandling, kan et lite fragment bli bevart med formål å utføre HPV-genotypering.

Disse prøvene, samlet uten noen ekstra prosedyre for pasienten, vil bli lagret under passende forhold (f.eks. frysing ved -80 °C eller, mer sjelden, paraffininnbading) for mulig fremtidig virologisk analyse i et akkreditert partnerlaboratorium (sannsynligvis AML Laboratorium, 113 Avenue Henri Jaspar, 1160 Saint-Gilles).

Antallet innsamlede prøver vil avhenge av kliniske situasjoner påtruffet og teknisk gjennomførbarhet.

Denne eksplorative delstudien er ikke et primært mål for forsøket, men kan bli gjenstand for komplementær analyse hvis et tilstrekkelig antall prøver oppnås.

Denne muligheten har blitt eksplisitt nevnt i pasientinformasjonsarket og det informerte samtykkeskjemaet, for å sikre åpenhet overfor deltakerne, inkludert i tilfelle ingen analyse til slutt blir utført.

Ingen ekstra kostnader eller reiser vil påløpe pasientene. DLQI

Oppfatning og akseptabilitet av HPV-vaksinasjon: spesifikt spørreskjema ved baseline (M0)

Evolverende gynekologisk-obstetrisk status (for kvinnelige pasienter): nye svangerskap, nåværende amming

Klinisk undersøkelse av orale og anogenitale slimhinner